中国药事２０１ ５年６月第２９卷第６期 ５７７ 纠正和预防措施在Ｇ ＬＰ法规实施中的应用 李雯，马琛，张呈菊，葛元圆，职阳阳（国家上海新药安全评价研究中心，上海２０１２０３） 摘要： ＧＬＰ作为一种质量管理体系，其持续的质量改进已成为永恒的目标。因此，应确保将ＧＬＰ实际 运行过程中发生的问题更好地改正，降低问题发生率和／或减低其发生后的危害程度，甚至于预判可能 出现的问题并提前规划，从而尽可能避免其发生。本文介绍一种方法一纠正和预防措施，ａ间ｒａ－要描述通过 七大步骤完成上述目标，使其成为不断改进ＧＬＰ质量管理体系的有效工具。 关键词： 药品非临床质量管理规范；质量管理体系；纠正和预防措施；风险分析；风险评估 中图分类号：Ｒ９５；Ｒ９９４．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２・７７７７（２０１５）０６—０５７７—０４ ｄｏｉ：１０．１６１５３／ｊ．１００２—７７７７．２０１５．０６．００４ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＧＬＰ Ｌｉ Ｍｉｎ，Ｍａ Ｊｉｎｇ，Ｚｈａｎｇ Ｃｈｅｎｇｊｕ，Ｇｅ Ｙｕａｎｙｕａｎ，Ｚｈｉ Ｙａｎｇｙａｎｇ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＧＬＰ ｉｓ ａ ｑｕａｌｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｔｅｒｎａｌ ａｉｍ ｏｆ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ。ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｔｈｉｓ ａｉｍ，ｉｔ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ｅｎｓｕｒｅ ｔｈｅ ｂｅｔｔｅｒ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｗｈｉｃｈ ｔａｋｅ ｐｌａｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ＧＬＰ ｒｕｎｎｉｎｇ，ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ／ｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｚａｒｄｓ，ａｎｄ ｅｖｅｎ ｔｏ ｆｏｒｅｃａｓｔ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｔｈａｔ ｍｉｇｈｔ Ｏｃｃｕｒ ＳＯ ａｓ ｔｏ ａｖｏｉｄ ｔｈｅｍ ａｓ ｍｕｃｈ ａｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ａ ｍｅｔｈｏｄ， ｉ．ｅ．，ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ（ＣＡＰＡ），ａｎｄ ｂｒｉｅｆｌｙ ｄｅｓｃｒｉｂｅｓ ｉｔｓ ｓｅｖｅｎ ｓｔｅｐｓ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ｔａｒｇｅｔｓ， ｍａｋｉｎｇ ｉｔ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｏｏｌ ｏｒ ｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＧＬＰ ｑｕａｌｉｙ ｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ： ｇｏｏｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒａｃｔｉｃｅｓ；ｑｕａｌｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ；ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ；ｒｉｓｋ ａｎａｌｙｓｉｓ；ｒｉｓｋ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ １ 简介 国家食品药品监督管理局于２００３年正式颁布 《药品非临床质量管理规范》…（Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ．ＧＬＰ），随后在２００８年国家认证认可监 在我国ＧＬＰ实验室软硬件条件已经达到一定 水平的情况下，如何继续保持ＧＬＰ试验质量的稳 定发展态势和持续的改进，则毫无疑问地成为大 家关注的“头条新闻”。本文概述一种方法—— 督管理委员会也颁布了ＧＬＰ规范『２］。我国颁布的 ＧＬＰ法规虽然在时间上远远晚于欧美等发达国家 ［３－４１，纠正和预防措施（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ， ＣＡＰＡ），此方法已在多种质量体系中得以运用， 如中国及美国ＧＭＰ法规体系【５ 】、１Ｓ０９００１和国家 标准 ｍ】、ＩＣＨ体系 等，更有供许多国际知名 公司使用的商品化ＣＡＰＡ软件，如Ｔｅａｍｃｅｎｔｅｒ￣、 ＴｒａｃｋＷｉ ＳＡＰ等。实践证明，该方法是改进质 但是在颁布后的短短十几年问，依靠国内同 仁的努力和国外专家的热心帮助，我国已从初始的 懵懂无知到现在与国外先进水平相比肩，且大有后 来居上之势。 基金项目： ‘‘十二五”国家“重大新药刨制”专项项目（编号２０１２ＺＸ０９３０２００２；上海市研发公共服务平台项目（编号１３ＤＺ２２９０１００） 作者简介：李曼，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｌｉ＠ｎｃｄｓｅｒ．ｃｏｍ ５７８ 中国药事２０１ ５年６月第２９卷第６期 陷率（如错误数据、错误的结果描述和错误的结 量体系非常有效的手段，也是保证产品质量持续 改进的内在动力［１２－１３］０国外ＧＬＰ实验室早已应用 ＣＡＰＡ＿ｌ ，论）和偏离的发生率（如试验方案偏离和标准操 作规程偏离），实现质量体系的持续改进。试验 国内多家ＧＬＰ实验室也开始着手这方面 的建设。 ２定义和职责 ２．１ 定义 报告的生命周期可分为四个阶段，包括试验前准 备、试验方案制定、试验方案执行和试验报告完 成。为确保试验报告质量，纠正和预防措施应贯 穿于整个生命周期。 纠正措施（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ）是指为消除已发 现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措 施，纠正措施是针对问题的根本原因，减少或消除 问题再发生的措施。 预防措施（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ）是指为消除潜在 不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措 ４纠正和预防措施 ４．１ 识别 应清晰识别问题，并进行准确、完整的描述。 描述应包括信息的来源（如员工发现、内外部投 诉、日常监控、质量管理回顾、内外部监查等）、 施，采取预防措施是为了防止不合格或其他潜在不 期望情况的发生。 风险分析（ｒｉｓｋ ａｎａｌｙｓｉｓ）是指对发生事件可能 性和灾害严重性进行定量或定性评估的过程。 风险评估（ｒｉｓｋ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）是指对已经辨识和 分析的风险与既定的风险标准进行比较。 根源性原因分析（ｒｏｏｔ ｃａｔｌｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）是指一 项结构化的问题处理法，用以逐步找出问题的根本 原因并加以解决。 ２．２职责 问题的详细说明及有效的证据等（例如描述应该 发生什么、实际发生了什么、在什么地方发生、 什么时间发生的、什么时间发现的、谁发现的、 怎样发现的）。此阶段为ＣＡＰＡ的源头，ＧＬＰ体 系中的每一位员工发现问题时，都应及时汇报主 管或直接领导。 ４．２风险评价 风险评价包括风险分析和风险评估两部 分［１ ５－１ ７］ａ此阶段为后续投入的资源和采取措施的 程度提供依据。例如对问题潜在危害进行评估，判 断其严重性（着重从成本、安全、产品质量的可靠 性和客户的满意度四个角度进行考虑），从而划分 ２．２．１ ＣＡＰＡ发生部门 负责对ＣＡＰＡ发生的原因及时、准确地记录； 起草ＣＡＰＡ实施计划，并按时完成批准后的实施计 划；提供ＣＡＰＡ完成的证明性文件／资料，并负责 ＣＡＰＡ文件的管理。 ２．２．２质量保证部 负责建立和维护ＣＡＰＡ，如对ＣＡＰＡ进行编号 管理；确定ＣＡＰＡ涉及的相关部门；检查相关部 风险级别，不同的级别可以采用不同的策略处理。 此阶段需要经验的积累和对风险分析方法的灵活应 用。常见的方法有风险综合评价法、蒙特卡洛模 拟、ＨＡＺＯＰ风险分析方法等。推荐在ＧＬＰ环境中 使用风险综合评价法。 最常用、最简单的风险综合评价是综合相关 门实施ＣＡＰＡ的证明性文件／资料；跟踪ＣＡＰＡ， 评价实施效果和／或进行趋势分析等；审批常规的 ＣＡＰＡ实施计划和实施效果评价。 ２．２．３管理层 学科专家和质量保证部门的意见，获得风险因素的 权重和发生概率，进而获得问题的整体风险程度。 其步骤主要包括： １）建立风险调查表，完成对风险的识别； 审批重大、复杂和风险较高的ＣＡＰＡ实施计划 和实施效果评价。 ２）判断风险影响，判断依据见表ｌ； ３）判断每个风险发生概率，判断依据见表２； ４）计算每个风险因素的等级，得出问题的综 合风险等级，计算方法见表３。 ３目的和应用范围 目的是解决产品（在ＧＬＰ环境中，产品即为 试验报告）质量和法规符合性问题，降低产品缺 中国窍多 ｚｈｇｙｓｈ 中国药事２０１ ５年６月第２９卷第６期 ５７９ 表２风险概率分级 任何潜在的根源性原因遗漏。可紧密围绕７个关 键点进行思考，分别为：为什么（ｗｈｙ）、是什么 （ｗｈａｔ）、在何处（ｗｈｅｒｅ）、何时做（ｗｈｅｎ）、 谁来做（ｗｈｏ）、如何做（ｈｏｗ）和投人产出比 （ｈｏｗ ｍｕｃｈ）。常见方法有因果图法、头脑风暴 法、鱼骨图法、ＷＨＹ—ＷＨＹ图法、模拟问题分析 等。推荐在ＧＬＰ环境中使用鱼骨图法。 鱼骨图法特点是简捷实用，深入直观。常规 步骤如下： １）画出鱼头和主干骨，把要解决的问题写在 表３风险计算矩阵 鱼骨的头部； ２）召开会议，讨论问题，尽可能多找出原 因，并把原因分门别类； ３）画出大骨，填入主要原因； ４）画出中骨和小骨，填人中／小原因； ５）用特殊符号标识最重要的原因； ６）明确根源性原因，讨论相应的解决方法。 ４．５制定ＣＡＰＡ计划 根据上述分析，相关部门负责人制定详细的 注：ｓ．重大风险；Ｈ．较大风险；Ｍ．中等风险；Ｌ．较 小风险；Ｎ．微小风险。 纠正／预防措施计划，落实具体的执行责任人和实 施时限，经质保负责人或管理层审批生效后执行。 常规的计划框架包含以下内容：目的、人员职责、 ４．３紧急措施 拟定日程、问题和根源性原因概述、具体措施（如 变更控制、人员培训等）和验收标准、文档控制。 ４．６执行计划 当ＧＬＰ体系受到不良影响时，需采取紧急处 理措施，以防止不良影响的扩大，这主要是纠正措 施所包含的内容。同时在此阶段根据风险评价结 果，如果风险小只需采取紧急处理措施，无需进一 执行责任人按计划组织人员执行，实施过程 需详细记录，相关证据（包括照片、记录、文件或 步的调查、分析及对类似事件的预防，则确认结果 单据复印件或编号等）也应作为附件附于实施记录 和评价效果并报相关领导批准后终结ＣＡＰＡ，反之 后。当发现计划需要变更时，应及时完成计划变 则继续按如下流程进行。 更，并经质保负责人或管理层审批生效后执行。 ４．４根源性原因分析 ４＿７实施效果影响性评价和报告 应采用系统性的方法全面分析，以确保没有 ｚｈｇｙｓｈ 质保部门对计划实施情况汇总，评估实施活 中 弯多 ５８０ 动的有效性，可从以下几方面进行评估：１）适当 中国药事２０１ ５年６月第２９卷第６期 ［２】 中国国家认证认可监督管理委员会．良好实验室规范 的控制程序或监控均已建立；２）所有需要变更的 事项已完成变更；３）充分的交流及培训已实施以 确保相关人员熟知变更；４）ＣＡＰＡ中所有的目标 是否都已达到。随后书面报告措施完成情况和效果 评价，递交质保负责人或管理层审批。最后相关部 门完成相关文件的保存和归档。 （ＧＬＰ）原则（试行）【ｓ】．２００８． ［３】 ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ２ １ ＣＦＲ ｐａｒｔ ５８ 【Ｓ］．２０１４． ［４］ ＯＥＣＤ．ＯＥＣＤ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ．Ｎｏ．１．ＯＥＣＤ ５纠正和预防措施各阶段关键点 １）识别阶段：好的开始是成功的一半， 一Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｓ］．ＥＮＶ／ＭＣ／ ＣＨＥＭ．１９９７． 定要明确清晰的属主和责任（ｏｗｎｅｒｓｈｉｐ ａｎｄ ［５］ 国家食品药品监督管理总局．国家药品监督管理总局 ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）；２）评估至分析阶段：信息一定要 令第７９号药品生产质量管理规范【ｓ］．２０１０． 【６１ ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｑｕａｌｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ＦＤＡ ２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ８２０［Ｓ】．２００６． ［７］ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎｓ（ＣＡＰＡ）［Ｓ］．２０１０． 收集充分，避免原因分析模糊不清，同时注重效率 避免拖沓，导致ＣＡＰＡ不了了之；３）制定至执行 阶段：制定的计划应以有限的资源着重解决根源性 原因。同时为缩短ＣＡＰＡ的流转时问、提高效率， 各环节执行人和质保部门应有效沟通；４）评价和 【８】 ＩＳＯ ９００ｌ：２００８ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ— Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ【Ｓ］．ＢＳ ＥＮ，２００８ 终止阶段：应充分地对执行效果进行评价，主要包 括核对所有的目标是否全部达到，所有的变更是否 ［９】 中国国家标准化管理委员会．ＧＢ／Ｔ１９００１—２００８质量管 完成并规范化，相关的人员培训是否充分以确保后 期能正确操作。同时还应评估执行效果是否会引进 理体系要求［ｓ］．２００８． 【１ Ｄ］中国国家标准化管理委员会．ＧＢ／Ｔ１９０１２—２００８质量管 理顾客满意组织处理投诉指南［ｓ１．２００８． ［１ １］ＩＣＨ．Ｑ１０：ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＱＵＡＬＩＴＹ ＳＹＳＴＥＭＱ ［Ｓ］．２００８． 新的质量风险或使原在可接受范围内的风险变为不 可接受。最后应确保纠正和预防措施文件记录齐 全，并妥善存档。 ６结语 可以预期，随着中国ＧＬＰ法规与国际先进水 平接轨，跨国公司产品的大量涌人，会有越来越多 的国际合作需求。势必国内ＧＬＰ实验室将会面对 越来越多不同的客户需求；同时，随着科技的进 步，将会有大量新技术和新仪器被应用在ＧＬＰ试 验中，这些都会带来各种意想不到的问题。如何对 【１ ２］Ｍｏｔｓｃｈｍａｎ ＴＬ，Ｍｏｏｒｅ ＳＢ．Ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ｓｃ，１９９９，２１（２）：１６３． 【１３］Ｂｉｓｗａｓ Ｋ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｓｔａｔｅ ＣＡＰＡ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ—Ａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｔｏｏｌ［Ｍ】．Ｓｐｅｃｉａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８． ［１４１ Ｄｒｏｖｅｔｔａ Ｄ．Ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ （ＣＡＰＡ）ｉｎ ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ【Ｍ］．Ｓｐｅｃｉａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８． ［１５】ＩＣＨ．Ｑ９：ＱＵＡＬＩＴＹ ＲＩＳＫ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ【Ｓ］．２００５． 外满足需求，对内排解问题，ＣＡＰＡ的灵活应用将 会是一个非常有力的武器。 参考文献： ［１】 国家食品药品监督管理总局．国家药品监督管理总局 ［１６］中国国家标准化管理委员会．ＧＢ／Ｔ２４３５３—２００９风险管 理原则与实施指南［ｓ】．２００９． 【ｌ７］中国国家标准化管理委员会．ＧＢ／Ｔ ２７９２１—２０１１风险管 理风险评估技术【ｓ】．２０１１． 令第２号药物非临床研究质量管理规范［ｓ］．２００３． （收稿时间２０１４年７月２９日 编辑范玉明） 中国弯乡 －一 ｚｈｇｙｓｈ