1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲的合成研究

吴瑕1,2，陈艳1,2，潘再秀1,2，李薇1,2，马相嫒1,2，周志旭1,2*(1．贵州大学药学院，贵州贵阳550025；2．贵州省药物合成工程实验室，贵州贵阳550025)[摘要]1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲是β1受体阻断药他林洛尔的重要中间体。本文以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)苯胺为原料经两步反应得目标化合物。此方法原料易得、操作简便、后处理简单且产物纯度和收率较高，适合工业化生产。[关键词]3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)苯胺；1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲；合成[中图分类号]TQ463.4[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)16-0011-01Synthesisof1-cyclohexyl-3-(4-hydroxyphenyl)Urea

WuXia1,2,ChenYan1,2,PanZaixiu1,2,LiWei1,2,MaXiang’ai1,2,ZhouZhixu1,2*

(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,GuizhouUniversity,Guiyang550025；2.GuizhouEngineeringLaboratoryforSyntheticDrugs,Guiyang550025,China)Abstract:1-Cyclohexyl-3-(4-hydroxyphenyl)ureaisanimportantintermediateofthebeta-receptorblockerTalinolol.Thetargetcompoundwassynthesizedfrom4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilinethroughtwosteps.Thismethodiseasytogetrawmaterials,easytooperate,simpletohandleandhighpurityandyieldofproducts,suitableforindustrialproduction.Keywords:4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline；1-cyclohexyl-3-(4-hydroxy-phenyl)urea；synthesis脲及其衍生物在人类生产生活的各个领域皆有着广泛的应用，尤其在医药学、化学、农业等领域应用更为广泛[1-11]。1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲是合成选择性β1受体阻滞剂他林洛尔的重要中间体，还可用于制备子宫松弛剂和保护酪氨酸酶类药物[12]。目前，1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲的合成研究报道较少。OsbornHelenM.I.等人[12]报道了以1-环己基-3-(3,4-二羟基苯基)脲为原料，在三光气、对氨基苯酚、氧气和儿茶酚氧化酶条件经两步反应得到目标化合物，该方法原料无市售、操作繁琐、生产效率较低，不适合工业化生产。本研究设计了一条新的合成路线，以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)苯胺(1)为原料，经酰化和氧化两步反应得到目标产物1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲(3)，合成路线如下所示。1实验部分

1.1仪器与试剂仪器：DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(上海科升仪器有限公司)；85-2B型磁力搅拌器(上海禾汽玻璃仪器有限公司)；YH-A2002型电子天平(瑞安市英衡电器有限公司)；ZF-7三用紫外分析仪(巩义市予华仪器有限责任公司)；SHZ-D(III)循环水式多用真空泵(上海互佳仪器有限公司)；AdvanceDMX400型核磁共振仪(Bruker公司，400MHz，TMS为内标)；旋转蒸发仪(东京理化器械株式会社，N1200系列)。实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化处理。1.2实验方法1.2.1化合物2的制备在500mL单口瓶中，加入三光气(9.48g，3.37mmol)和200mL二氯甲烷，室温搅拌10min，待溶解完全后，加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)苯胺(20.0g，4.6mmol)，继续搅拌1h，将反应液浓缩，往浓缩液中加入200mL二氯甲烷，在冰水浴下依次缓慢加入三乙胺(18.84g，9.9mmol)和环己胺(17.42g，10mmol)，升温至48℃搅拌2h，TLC检测反应完全，冷却至室温，除去溶剂，加入150mL1mol/L稀盐酸，析出白色固体，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠100ml洗涤2次，干燥得粗品。将粗品用200mL乙醇重结晶，得纯品为白色颗粒状固体25.29g，收率为1

80.10%。m.p.:218~220℃；HNMR(400MHz，CDCl3)δ:7.79(d，J=6.9Hz，2H)，7.34(s，2H)，6.25(s，1H)，4.61(s，1H)，3.71(s，1H)，2.02(d，J=11.9Hz，2H)，1.75(d，J=10.1Hz，2H)，1.43(s，2H)，1.38(s，12H)，1.22-1.14(m，2H)。1.2.2化合物3的制备取化合物2(1.0g，2.05mmol)和适量的甲醇加入100mL的单口烧瓶中，搅拌至完全溶解后，加入3mL30%过氧化氢，室温下反应2h后将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，干燥得到白[收稿日期][基金项目][作者简介]色固体0.56g，收率为83.77%。m.p.:212~214℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ:8.92(s，1H)，7.93(s，1H)，7.12(d，J=8.9Hz，2H)，6.62(d，J=8.8Hz，2H)，5.88(d，J=7.9Hz，1H)，3.49-3.38(m，1H)，1.78(d，J=12.5Hz，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.53(d，J=12.6Hz，1H)，1.38-1.23(m，2H)，1.23-1.04(m，3H)。2讨论

本文以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)苯胺为原料，经两步反应得到目标产物，经相关文献报导显示原有方法所需时间长达12h，本文研究的方法反应只需时间6h，很大程度上缩短了反应时间，提高了反应效率。具体的优化过程如下：2.1化合物2的合成该化合物文献[13-14]的合成方法分为两步，需要对中间体进行分离纯化，而在本文中采用一锅法，中间体无需纯化直接进行下一步反应，简化了后处理过程，且可减少后处理过程产品的损失，提高反应收率。最后对终产品的纯化过程中，先加入稀盐酸除去反应过程中过量的碱性物质，再经重结晶纯化，可得到纯品。2.2化合物3的合成化合物3在原有文献[12]的合成方法分为两步反应、使用成本高的原料，操作繁琐。本文使用第一步反应合成的化合物2与H2O2经一步反应直接得到化合物3，简化了实验操作，且该反应是在室温下进行，条件温和，易于控制。后处理操作为直接抽滤得到产品，相比文献中用硅胶层析法纯化的后处理操作更加简便、高效、收率更高。3结论

原有文献中报道的方法，原料成本高且操作繁琐，条件不易于控制，而本文对他林洛尔的关键中间体1-环己基-3-(4-羟基苯基)脲合成工艺进行了优化，优化后的方法原料易得、操作简单且操(下转第34页)2019-06-20贵州大学大学生创新创业项目：贵大(国)创字2018(028)号，贵州省科技计划项目：黔科合[2017]1049和黔科合平台人才[2018]5781号吴瑕，女，贵州大学制药工程专业本科生。*为通讯作者：周志旭，男，湖南娄底人，副教授，从事制药工程专业教学与科研工作。·34·广东化工www.gdchem.com2019年第16期第46卷总第402期(1#)图6不同PP共混物发泡后孔径分布Fig.6PoresizedistributionofdifferentfoamingPPblends形态。(2#)(3#)同时我们也对对3种材料的泡孔形貌(图5)以及粒径分布(图5)进行分析，1#材料的整体泡孔相对均匀，部分泡孔出现并孔，90%以上泡孔分布在80~180μm之间，局部泡孔呈现拉伸状态；2#材料整体相对均匀，几乎没有并孔，90%以上的泡孔处于90~170μm之间，局部泡孔呈现拉伸状态，3#材料整体泡孔均匀，呈现中部偏大，边缘偏小的状态，90%以上泡孔处于90~230μm之间，且泡孔均为闭孔。3#材料比2#材料的熔体强度低，泡孔相对要大一些，而1#材料延展性相比2#和3#材料更差，因此更容易出现破孔情况。1#材料和2#材料呈现标准的正态分布，泡孔的主要尺寸集中在120~150μm之间，2#材料的泡孔尺寸更小，而3#材料的泡孔尺寸偏大，并有极少量泡孔超过200μm，泡孔尺寸分布越窄，说明整体发泡泡孔越均匀，泡孔大小处于一个一定的尺寸范围，而3#材料分布相对较宽，在120μm和170微米分别出现两个峰，泡孔分布相对更宽，主要由于材料在注塑成型过程中熔体表面温度先冷却，表层熔体强度和里层熔体强度不一致导致泡孔受到压力不一致从而泡孔的大小不一样，因此泡孔的形貌以及分布直接体现熔体在成型时的状态，除了材料的熔体强度，发泡剂的发气量也是影响泡孔大小的决定性因素。参考文献

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通过不同PP以及POE的共混，得到了3种不同PP以及POE混合相态的PP共混物，最终发现，共混物中POE相呈现小球形的PP聚合物具有更高的熔体强度，POE与PP相呈现高度拉伸形态的PP聚合物具有更好的延展性，而POE相呈现大球形的PP聚合物熔体强度和延展性均较差；通过发泡性能的评估，小球型POE相PP聚合物能够获得更好的减重效果和更均匀细密的泡孔(上接第11页)作条件简便易于控制、反应效率较高、产品收率较高、纯度较好，适合大量工业化生产。(本文文献格式：李振华，李伟，钱志军，等．不同橡胶形貌对聚丙烯共混物发泡性能的影响因素研究[J]．广东化工，2019，46(16)：32-34)参考文献

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