临床与实验病理学杂志网络出版时间：２０１５—６—２４ １３：５９Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１５ Ｊｕｎ；３１（６） ・６７７・ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅ ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉＬ／３４．１０７３．Ｒ．２０１５０６２４．１３５９．０１９．ｈｔｍｌ ・综 述・ 肿瘤干细胞与转移 张众，王华新，谢丰培 龛。对于大多数癌来说，蛋白质溶解依赖性侵袭破坏围绕其 摘要：肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ，ＣＳＣ）的某些基本生物学 性能，如ＣＳＣ启动和维持癌繁殖的能力，符合最终形成转移 所必需的条件。已有实验证明癌干细胞具有转移能力。癌 四周的物理性屏障当然有必要，但是，如果一个侵袭性瘤细 胞尚不具备成功转移的其它特性，其就不能形成转移。由此 干细胞呈异质性，其中含有具转移能力的亚群。癌巢侵袭性 边缘的单个癌细胞可发生上皮一间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎ— ｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ），从而变成ＣＳＣ状态。对播散性瘤细 胞的分析证明其中所含表达ＣＳＣ的癌细胞比原发灶多。微 环境对转移ＣＳＣ具有重要作用。休眠瘤细胞与ＣＳＣ有显著 的相似性。微环境改变与瘤细胞休眠的起止过程密切相关。 关键词：肿瘤干细胞；侵袭；转移；播散瘤细胞；转移龛；肿瘤 休眠 中图分类号：Ｒ ７３０．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—７３９９（２０１５）０６—０６７７—０５ ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１５．０６．０１９ １概述 据预测，至２０２０年全球每年新增癌症患者将近１ ５００万 例，癌相关死亡者将超过１ ２００万例。换言之，２０２０年１年 之内将有超过１ ０００万人死于癌转移…。 肿瘤演进过程从原位肿瘤至转移瘤形成，需经历一个复 杂的联串过程，包括：原发（上皮性）瘤细胞丧失细胞间连接 与突破基膜，迁徙侵袭间质，进入淋巴道、血道、有的侵入体 腔、微血管与神经周围，在流动液体中生存，在适宜的靶器官 外渗，适应异地微环境，最终繁殖建群。肿瘤局部侵袭有３ 个重要过程，包括瘤实质细胞黏着性改变、瘤间质细胞外基 质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘｃ，ＥＣＭ）重构与瘤细胞获得运动性。 正常上皮细胞形成具有紧密连接，极向排列，以半桥粒锚着 于基膜，含有相关中间丝和整合素的细胞片。侵袭瘤细胞发 生黏着性改变，脱离原位，突破基膜，以多细胞或单细胞为单 位，入侵间质。某些肿瘤，如小细胞肺癌、恶性黑色素瘤与胰 腺癌，呈高度侵袭性与转移性；也有一些肿瘤，如基底细胞癌 与多形性胶质母细胞瘤，虽具局部侵袭但罕见转移。可见转 移并非瘤细胞的固有性质，肿瘤侵袭性不等于转移能力。事 实上，肿瘤转移的“准备”过程开始于瘤细胞迁徙侵袭之前。 几个研究组发现，一个肿瘤的存在即可激发造血干细胞与间 叶干细胞的游动，后二者促进瘤细胞迁徙和转移及建构转移 收稿日期：２０１５一叭一０５ 作者单位：大连医科大学病理学教研室，大连１１６０４４ 作者简介：张众，男，教授。Ｅ－ｍａｉｌ：ｆｐｈｚ８１＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 可见，转移性与侵袭性并非同义性表型。因此，侵袭不能视 为转移联串过程的一个阶段，转移仅指瘤细胞从一个部位播 散至另一部位 。 １８７４年，英国外科医师Ｄｅ Ｍｏｒｇａｎ发表一篇关于转移的 论述，认为癌呈线性演进，瘤细胞首先进入淋巴结，然后经血 液循环到达远距部位。但近年已有一些临床与实验模型揭 示癌转移的多向性过程，巡游的癌细胞也可返回至原发瘤本 身，称之为“自我播散” 。尚有学者将社会科学的“ｄｉａｓｐｏ— ｒａ（散居者）”一词用于癌转移的细胞，认为癌细胞转移或是 主动由原发瘤细胞群体设置的监禁中逃逸，或是被动地从生 态改变的家园中被驱逐出来 Ｊ。 许多研究者应用脉管内注入癌细胞的模型探讨转移机 制。虽然这类模型能提供瘤细胞在脉管系统中生存、外渗及 建群的某些信息，但不清楚这类从人工播散获得的信息是否 与活体内肿瘤白发转移瘤细胞的生存、外渗及建群相关。非 自然转移模型显然不能复制活体自然转移的所有联串阶段， 就有可能给疾病演进的机制提供错误信息。２０１０年Ｓｅｙｆｒｉｅｄ 等 发现ＣＴ－２Ａ小鼠胶质瘤在体外具有侵袭性，但在活体 内生长则并不发生广泛侵袭或转移。这至少提示生存在不 同环境中的瘤细胞，其生物学行为或有所不同。关于转移癌 细胞的来源有突变说或克隆演进说、癌干细胞说及细胞融合 说等 －７３ 。目前，学者们认为肿瘤转移的癌干细胞说与克隆 演进说并非彼此排斥，而是互相补充。所谓细胞融合说是有 些学者根据实验所见，认为瘤细胞之所以能转移是由于瘤细 胞与淋巴样或巨噬细胞融合。该种细胞融合现象是否与转 移直接相关，或仅是显示肿瘤的晚期现象，尚有待探讨。 下文综合近年的文献介绍有关“肿瘤干细胞与转移”几 个课题的研究进展，包括：转移性肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ，ＣＳＣ） Ｊ、上皮一间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎ— ｓｉｔｉ０ｎ，ＥＭＴ） ， ，“，１４ ， 、ＳＤＦ．１／ＣＸＣＲ４轴 、干性 瘤细胞播散 ， ，” 、微环境对转移瘤形成的影 响 －５，９，１２，１６，２０ ｔ 驯及肿瘤休眠 ∞Ｉ３ 。 ２转移性ＣＳＣ 设想ＣＳＣ为转移性瘤细胞候选者，是依据ＣＳＣ的某些 基本生物学能力符合最终形成转移所必需的条件。首先，只 有ＣＳＣ具有启动和维持癌繁殖的能力。播散的非干性癌细 胞不能建群形成转移瘤。其次，侵袭性肿瘤，如结直肠癌灶 ・６７８・ Ｉ盏床与实验病理学杂志Ｉ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１５ Ｊｕｎ；３１（６） 边缘的ＣＳＣ可发生ＥＭＴ，致其游动性增强，易于播散。再 次，ＣＳＣ对于生长因子和其它信号分子不同于原发瘤的迁居 地陌生微环境具有更强的适应性。此外，ＣＳＣ具有端粒酶活 跃表达、逃避生长抑制、抵抗凋亡及启动血管生成等多种能 力。在考虑转移所经复杂的生态过程时，这些表型特性会得 到特别重视。 依据一般所认为的干细胞标记ＣＤ４４ ／ＣＤ２４－／ｌｏｗ，２０１０ 年Ｌｉｕ等分离乳腺癌ＣＳＣ，将其正位移植后，生成的原发瘤 发生肺转移。２０１２年Ｍａｌａｎｅｈｉ等将定为ＣＳＣ的Ｌｉｎ—ＣＤ２４ ＣＤ９０ 细胞群从小鼠乳腺中分离，进行活体移植，发现其拥 有肺转移能力。该类研究证实，原发瘤干细胞群与转移率增 高相关。但仍有待阐明ＣＳＣ与远距转移来源的因果关系， 究竟是同一移植ＣＳＣ群导致原发瘤生长与远距转移？抑或 这些过程是由不同ＣＳＣ细胞亚群完成？这是个必然要提出 的问题。 ２０１１年Ｄｉｅｔｅｒ等通过分子追踪分析肿瘤起始细胞的组 成，发现结肠癌ＣＳＣ有３种，包括ＬＴ—ＴＩＣ（长期自我更新细 胞）、Ｔ—ＴＩＣ（短期扩增细胞）和ＤＣ—ＴＩＣ（延迟促进性细胞，在 第２、３代小鼠具有活性），其中ＬＴ．ＴＩＣ是唯一具有转移能力 的ＣＳＣ亚群。２００７年Ｈｅｒｍａｎｎ等报道胰腺癌ＣＤ１３３ ＣＳＣ 群中有一个迁徙性ＣＤ１３３ ＣＸＣＲ４ 亚群，继之该亚群可发 生肝转移。ＣＤ１３３ ＣＸＣＲ４ 亚群呈高度恶性和转移能力。 在活体胰腺癌正位模型，可从门静脉循环瘤细胞中最先发 现。应用ＣＸＣＲ４受体抑制药物可消除其转移能力。ＡＬ— ＤＨ ＣＳＣ较ＡＬＤＨ一癌细胞明显富于转移性。２００９年Ｃｒｏｋｅｒ 等用ＡＬＤＨ 和ＣＩＭ４ 联合标记，从乳腺癌中筛选出ＣＳＣ亚 群，将其注入尾静脉或正位移植，证实其转移能力增强。仅 ＡＬＤＨ ＣＤ４４ ＣＤ２４一细胞能在肺内形成大的转移瘤并向肺 外转移至肝、胰、肾、脾。２０１０年Ｐａｎｇ等鉴定ＣＤ２６是结肠 癌迁徙转移形成ＣＳＣ的一种标记。晚期结直肠癌的原发和 转移瘤中均可检出ＣＤ２６ 细胞亚群，所有转移瘤均含有 ＣＤ２６ 细胞，而所分析的原发瘤仅１／３（８／２７例）阳性。原发 瘤不含ＣＤ２６ 细胞的患者无１例发生转移。在对ＮＯＤ— ＳＣＩＤ小鼠进行移植试验中将ＣＤ２６ 和ＣＤ２６一细胞分别注入 小鼠盲肠壁后均产生肿瘤，但仅ＣＤ２６ 细胞能从门静脉血 中检出，并发生肝转移。原发瘤中存在ＣＤ２６ 细胞预示以 后会发生肝转移。以上几组试验结果表明ＣＳＣ中存在转移 能力较强的亚群。２０１２年Ｂａｃｃｅｌｉ等 将这类ＣＳＣ亚群称 之为转移性癌干细胞或转移性肿瘤起始细胞。他们认为 ＣＳＣ呈遗传不稳定性。在肿瘤演进早期、晚期或复发的侵袭 播散不同阶段ＣＳＣ克隆由于本身遗传变化与微环境改变， 而产生能最终生存建群的新克隆，即转移性ＣＳＣ或ＭＩＣ亚 群。 ２．１ ＥＭＴ ２００５年Ｂｒａｋｌｅｔｚ等发现结直肠癌癌巢边缘部单 个癌细胞侵袭时可呈与胚胎发育及创伤愈合时相似的 ＥＭＴ。癌细胞由原有极向排列、无运动性上皮表型变为无极 向、具有运动性的间叶表型。ＥＭＴ的关键调控物为ＴＧＦ［３， 其它介导因子包括ＨＧＦ／ＳＦ、ＰＩ３激酶通路、ＭＡＦ激酶、 Ｓｐｒｏｕｔｙ４，转录因子有ＺＥＢ１、Ｔｗｉｓｔ和Ｓｎａｉｌ，信号通路Ｗｎｔ、 Ｎｏｔｃｈ与Ｈｅｄｇｅｈｏｇ。转录因子Ｔｗｉｓｔ等使癌细胞丧失Ｅ—ｃａｄ 表达。ｉ３－Ｃａｔｅｎｉｎ从细胞膜移位至胞质与胞核。细胞表达 ＦＮ、ｖｉｍｅｎｔｉｎ、ＳＭＡ与Ｎ—ｃａｄ等间叶表型。在丧失ＥＭＴ诱发 信号时，间叶型癌细胞也可发生间质一上皮转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙ— ｍａｌ—ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＥＴ）。 ＥＭＴ能促使分化细胞变成ＣＳＣ样状态。ＥＭＴ细胞与未 发生ＥＭＴ细胞相比，较富于ＣＳＣ活性。在永久性人类乳腺 上皮诱发ＥＭＴ，在用ＴＧＦ．Ｂ处理和Ｓｎａｉｌ或Ｔｗｉｓｔ外源性表 达时，可获得ＣＤ４４ ＣＤ２４ 表型及较大乳腺球形成的细胞 群。ＥＭＴ所产生的间叶表型癌细胞其运动能力与凋亡抵抗 性增强，表达ＭＭＰ，从而更具侵袭性。从正常乳腺和乳腺肿 瘤分离的干样细胞也表达ＥＭＴ标记 。ＣＳＣ表达诱发 ＥＭＴ的转录因子，如Ｔｗｉｓｔ、Ｓｎａｉｌ和ＳｌｕｇＩ１９ Ｊ。 ２００８年Ｔｓｕｊｉ等从单个肿瘤分离出呈ＥＭＴ改变的Ｃｅｌｌ— Ｉ与保持原有上皮形态的Ｃｅｌｌ—ＩＩ，发现Ｃｅｌｌ－Ｉ能侵入血管， 但如直接注入血管并不形成转移瘤。Ｃｅｌｌ一Ⅱ经正位注射不 能侵入血管，但如注入血管能转移性建群。如把Ｃｅｌｌ－Ｉ和 Ｃｅｌｌ一Ⅱ混合正位注射，所产生的转移瘤中可发现两种细胞成 分。结果提示，ＥＭＴ本身具有侵袭性还不足以成功转移。 细胞合作对于转移灶建成起关键作用。由此，更认识到肿瘤 异质性的生物学意义。 ２．２ ＳＤＦ—Ｉ／ＣＸＣＲ４轴 ＳＤＦ一１／ＣＸＣＲ４轴对于正常干／祖 细胞功能、原发癌生长、侵袭和转移必不可少。多种组织特 异性干细胞表达ＣＸＣＲ４受体。多种问叶源性细胞，如纤维 母细胞、骨母细胞、内皮细胞、造血干／祖细胞产生ＳＤＦ一１。 组织损伤和缺氧时，ＨＩＦ．１引发ＣＸＣＲ４与ＳＤＦ一１表达上调。 癌干／祖细胞表达的ＣＸＣＲ４受体对间质细胞ＳＤＦ－１来源的 化学吸引物发生反应，致使癌干／祖细胞沿ＳＤＦ一１浓度梯度 呈方向性迁徙，直到癌干／祖细胞抵达和停留于ＳＤＦ－１高表 达的微环境。 ３千性瘤细胞播散 侵袭癌细胞在跨越脉管内皮细胞及微血管管周细胞以 后，进入淋巴血液循环，成为播散瘤细胞。此时，其生存是在 ＥＣＭ整合素依赖黏着性被剥夺，而不发生失巢凋亡的基本 条件下，必须克服循环流动性液体所致的应力损害，及逃避 免疫系统，特别是自然杀伤细胞的捕食。播散瘤细胞可以单 个生存或与血小板相互作用形成栓子，存活的播散瘤细胞最 终可自微脉管外渗，在适宜的靶器官微环境中生存建群。据 文献报道，仅低于０．Ｏ１％的血液循环瘤细胞可最终成功繁 殖成转移瘤 。 Ｂａｌｉｃ等和Ａｌｉｘ—Ｐａｎａｂｉｅｒｅｓ等从早期乳腺癌患者骨髓抽 吸物所分离的播散肿瘤细胞（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＤＴＣ） 中，发现比原发病变有更多表达ＣＳＣ的癌细胞（ＣＤ４４ ＣＤ２４ ＣＫ１９ ＭＵＣ１一ＥｐＣＡＭ一）。２０１３年Ｓｃａｔｅｎａ等 设 想在一个患者或不同患者体内的外周血循环肿瘤细胞（ｃ ｃｕｌｌｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＣＴＣｓ）表型有３种类型：（１）Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ 临床与实验病理学杂志Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１５ Ｊｕｎ；３１（６） ・６７９・ ＣＴＣ，缺乏ＥＭＴ和（或）ＣＳＣ特征；（２）ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＣＴＣｓ，具有ＥＭＴ和（或）ＣＳＣ特征与形成转移能力；（３）迁徙 性ＣＳＣ或循环性ＣＳＣ。２０１３年Ｂａｌｉｃ等 分析临床试验治 疗患者ＤＴＣ中的ＣＳＣ，所用指标为ＣＤ４４ ＣＤ２４－／ｌｏｗ，分析结 果提示ＤＴＣ中的大部分细胞呈ＣＳＣ表型。据报道，该类细 胞在原发瘤中所占比率＜１０％，而在ＤＴＣ中，作者发现高达 ７２％的肿瘤细胞呈干性表型。２０１０年Ｔｈｅｏｄｏｒｏｐｏｕｌｏｓ等在 和ｖｅｒｓｉｅａｎ；参与改建的其它因子有Ｆｉｂｕｌｉｎ、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ一２、 ＬＯＸ、ＬＯＸＬ、ＨＩＦ等。转移龛细胞成分中有几种ＢＭＤＣ（骨髓 源细胞），表达ＶＥＧＦＲ一１的造血祖细胞、炎细胞与免疫细胞 （巨噬细胞、中性粒细胞、Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞、ＮＫ细 胞）、纤维母细胞（包括ＣＡＦ）、血管与淋巴管内皮细胞。血 管重建是龛的重要变化。转移龛的功能包括诸如吸引ＣＴＣ 和刺激其外渗，建立转移瘤细胞繁殖所需的炎性环境，产生 ６６．７％乳腺癌患者检出ＣＴＣ，其中３５％ＣＴＣ具干性表型 （３５．２％ＣＤ４４ ／ＣＤ２４ 及１７．７％ＡＬＤＨｈｉｇｈ／ＣＤ２４－／ｌｏｗ）。 生长因子、细胞因子与趋化因子等，调控转移瘤细胞干性， ＥＭＴ与休眠状态。位于微血管周围的转移龛可启动和保持 ２００９年Ａｋｔａｓ等分析３９例转移性乳腺癌患者的２２６个血 样，发现６２％的ＣＴＣ阳性患者至少有３个多重性ＥＭＴ标记 （ＡＫＴ２、ＰＩ３Ｋ和Ｔｗｉｓｔ１）。６２％的ＥＭＴ阳性ＣＴＣ患者的 ６２％对姑息性化疗抗体或激素处理无反应，仅１０％ＥＭＴ阳 性ＣＴＣ患者对同样治疗呈阳性反应。２０１１年Ｒｅｕｂｅｎ等用 流式细胞筛选法前瞻性分析癌患者骨髓抽吸物，显示高百分 率ＣＳＣ患者具特别高的危险临床病理特点，２０１２年Ｗａｎｇ等 用流式细胞分析，评估不同分期乳腺癌患者外周血癌干细 胞，示阳性率随分期增高。Ｐａｎｔｅｌ和Ａｌｉｘ—Ｐａｎａｂｉａｓ及Ｈｏｕ等 报道，从Ｄｕｋｅｓ Ｂ和Ｄｕｋｅｓ Ｃ结肠癌所获ＣＴＣ，表达ＣＤ１３３、 ＣＥＡ和ＣＫ的患者，由于转移，其预后明显劣于ＣＴＣ不表达 该类标志物的患者。以上几项研究证实了肿瘤ＤＴＣｓ／ＣＴＣｓ 中含有相当比例的ＣＳＣ或ＥＭＴ细胞。 ４微环境对转移瘤形成的影响 转移瘤的建成将重演类似原发瘤形成时的间质建造过 程。下文中以ＰＯＳＴＮ与ＴＮＣ为例，说明微环境对转移ＣＳＣ 的重要作用。 Ｍａｌａｃｈｉ等发现ＰＯＳＴＮ在正常干细胞龛、原发瘤间质及 新形成转移瘤中高表达。ＰＯＳＴＮ是ＥＣＭ的一种糖蛋白，在 机体发育过程中高表达，成人除干细胞问叶性龛以外，间叶 基质的表达均下调，但在人类和小鼠乳腺肿瘤间质的 — ＳＭＡ ｖｉｍｅｎｔｉｎ 纤维母细胞中广泛表达，也沉积于乳腺癌的 淋巴结与肺的转移瘤内。敲除ＰＯＳＴＮ可致小鼠转移明显减 少。ＰＯＳＴＮ可募集和呈递Ｗｎｔ配体于瘤细胞，增强ＣＳＣ的 ＷＮＴ信号，这对于保持干细胞的特性非常重要。 ２０１ １年Ｏｓｋａｒｓｏｏｎ报道，乳腺癌肺转移瘤细胞首次到达 肺形成微转移时，产生和分泌成功转移所需的ＴＮＣ。当微转 移继续增长过程，则由活化纤维母细胞与肌纤维母细胞产生 ＴＮＣ。ＴＮＣ增强瘤细胞的Ｗｎｔ与Ｎｏｔｃｈ信号及对异地微环 境的适应性与生存优势，从而促进转移瘤扩增。２０１１年 Ｏｃｏｎｎｅｌｌ等发现，Ｓ－１００Ａ 肺纤维母细胞由于浸润性瘤细胞 的出现而发生增生反应，分泌ＶＥＧＦ—Ａ和ＴＮＣ，以支持转移 建群。消除这种纤维母细胞群可降低ＴＮＣ表达水平和削弱 转移瘤增长趋势。 ４．１转移龛转移龛一词用以表达播散瘤细胞异位生存建 群所必需的微环境，即１８８９年Ｐａｇｅｔ在其“种子与土壤”学 说中所指的土壤。转移龛常位于微血管周围，在此，有ＥＣＭ 重建，新ＥＣＭ成分沉积，所涉及的分子包括ＦＮ、ＴＮＣ、ＰＯＳＴＮ ＣＳＣ特性，使非ＣＳＣ获得干性表型。转移龛ＥＣＭ成分，如 ＰＯＳＴＮ可促进ＥＭＴ［ 。 ４．２缺氧效应人体细胞需要充分氧供，以使线粒体持续 产生ＡＴＰ。氧的递送与消耗经缺氧诱发因子（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃ— ｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒｓ，ＨＩＦｓ）活性准确调控。细胞增生时，氧耗增多可 致缺氧，从而激活ＨＩＦ，增加ＶＥＧＦ基因转录、血管增生，以 增强氧供。癌以细胞增生失控为特性。实体瘤内新建血管 经常结构异常，因而瘤内常发生严重缺氧与ＨＩＦ活化，如此， 促进血管增生，激活生长信号，重编代谢程序，维持干细胞， 促进ＥＭＴ与癌的侵袭、转移能力及对放、化疗的抵抗性。缺 氧不仅对肿瘤的演进具有重要影响，也诱发和调控转移龛形 成因子，如ＶＥＧＦ—Ａ、ＰＩＧＦ和ＬＯＸ的表达，上调ＳＤＦ１一ｄ，蓄积 ＶＥＧＦＲ１ ＣＤ１１ｂ 骨髓源细胞，参与“前转移龛”的建立及促 进炎性微环境形成，以支持转移灶的增长。龛能保持正常干 细胞的未分化状态，维持ＣＳＣ的干性特性 。 ４．３前转移龛２００５年Ｋａｐｌａｎ等研究ＶＥＧＦＲ１ ＶＬＡ ４ 骨髓源树突状细胞（ｂｏｎｅ ｍａｌＴｏｗ．ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＢＭ— ＤＣ）参与恶性黑色素瘤肺转移的“前转移龛”建立过程。他 们结合流式细胞计和绿色免疫荧光蛋白标记技术，显示预定 转移器官在荧光标记瘤细胞抵达前即可检出ＶＥＧＦＲ１ ＶＬＡ ４ ＢＭＤＣ群聚。这些ＢＭＤＣ表达ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ｃ－Ｋｉｔ和Ｓｃａ一 １，表明其为早期造血祖细胞。ＶＬＡ４帮助选定富于配体ＦＮ 的部位建立“前转移龛”。瘤细胞分泌ＰＩＧＦ（ＶＥＧＦｃｄ配 体），激活纤维母细胞合成ＦＮ，ＦＮ诱发ＶＬＡ４ 造血祖细胞 集聚，后者分泌趋化因子、生长因子和黏着因子为抵达的瘤 细胞建成适宜的“前转移龛”。瘤细胞来源的ｅｘｏｓｏｍｅｓ可调 节骨髓造血祖细胞表达ＭＥＴ（受体酪氨酸激酶）。ＭＥＴ激活 ＨＧＦ，加强骨髓细胞迁移性。在缺氧条件下，乳腺癌细胞分 泌ＬＯＸ。在ＥＣＭ中聚集的ＬＯＸ与胶原蛋白和弹性蛋白交 联时，对“前转移龛”的诱发也发挥一定作用。ＣＤ１１ ｂ ＢＭ— ＤＣ聚集于Ⅳ型胶原，产生ＭＭＰ２，分裂胶原，有利于ＢＭＤＣ 和瘤细胞入侵。其它如瘤细胞分泌的ＩＬ６和ＩＬＩＯ、ＶＥＧＦ—Ａ、 ＴＧＦＩ３、Ｓ－１００ Ａ８和Ｓ－１００ Ａ９等都参与“前转移龛”的形成。 ４．４转移的器官选择性各种恶性实体瘤复发转移均有其 各自倾向的部位，如：乳腺癌转移至骨、肺、肝、肠；肺腺癌转 移至脑、骨、肾上腺、肝；皮肤黑色素瘤转移至肺、脑、皮、肝； 结直肠癌转移至肝、肺；胰腺癌转移至肝、肺；前列腺癌转移 至骨；肉瘤转移至肺；葡萄膜黑色素瘤转移至肝。播散瘤细 胞的遗传性或表遗传性变化，微环境的系统性或局部性改 ・６８０・ Ｉ缶床与实验病理学杂志Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１５ Ｊｕｎ；３１（６） 变，或这些因素的联合，最终不仅赋予存活播散瘤细胞建群 的充分能力，而且在宿主不同器官微环境特异性应力选择 下，产生不同生存特性的转移瘤细胞，它们在同一患者选择 不同器官建群。已有文献报道：受某些基因管控的转移器官 亲和性，包括骨、肺、脑与肝。例如研究结果揭示，骨源性趋 化因子Ｏｓｔｅｏｐｏｔｉｏｎ、Ｏｓｔｅｏｎｅｃｔｉｏｎ和间叶源性因子１（ＳＤＦ一１即 ＣＸＣＬ１２）在乳腺癌和前列腺癌骨迁徙过程发挥作用。 ＰＴＨｒＰ在乳腺癌转移的骨破坏过程中起重要作用；而非骨器 官转移仅１７％表达这种蛋白。 ５肿瘤休眠 肿瘤休眠是指瘤细胞演进的延缓阶段，在此过程单个瘤 细胞或微小瘤细胞群保持潜伏性，虽无生长迹象，但保存恶 性演进能力的状态。肿瘤休眠可发生于肿瘤播散转移过程。 有些类型癌的播散瘤细胞，休眠可达ｌ０年之久。例如乳腺 癌骨转移，休眠瘤细胞可呈单个或微转移灶存在。肿瘤休眠 期的细胞周期停顿于Ｇ。／Ｇ。期，缺乏增生与凋亡活动，但保 有荧光示踪物。 对休眠瘤细胞群生物学特征的了解，受限于可靠生物学 标志物和缺乏充分的细胞分离技术。近年来，由于认识到休 眠瘤细胞与ＣＳＣ的显著相似性，有学者开始从具有特异性 生物标记与免疫生物功能的ＣＳＣ所获启示，来探索休眠瘤 细胞的本质及其调控机制。 休眠瘤细胞与ＣＳＣ在概念上有惊人的相似性，如：二者 均为创始肿瘤的自我更新细胞亚群；在一定时期内休眠瘤细 胞在增生和凋亡间保持平衡，既不死亡也不繁殖，经长期静 息后，终可复发及转移；休眠瘤细胞像ＣＳＣ那样，能在细胞 毒治疗过程与供养较差的微环境中生存；二者均抵抗标准的 化疗、放疗；许多涉及控制肿瘤休眠状态的生物学机制也控 制ＣＳＣ的行为，包括细胞周期更改、血管生成过程及抗肿瘤 免疫反应调整；微环境信号、血管生成因子与免疫监控因素 均控制肿瘤休眠状态与ＣＳＣ的命运。 目前尚不了解ＣＳＣ是否发生长期休眠。ＣＳＣ是由异质 性亚群组成，其中包括显著静息的周期缓慢细胞，推测可能 存在呈休眠状态的ＣＳＣ亚群。２０１０年Ｈａｒａｇｕｃｈｉ等发现肝 细胞的半休眠癌引发剂，为肿瘤休眠与ＣＳＣ的直接关联提 供了更有力的证据。他们的研究显示，肝ＣＳＣ中存在一个 具有缓慢周期特性的亚群。 瘤细胞休眠与微环境的调节相关，ＣＳＣ信号和龛相互作 用可能控制肿瘤休眠状态。Ｐ３８．ＭＡＰＫ信号激活可使前列 腺ＣＳＣ进入肿瘤休眠，ＭＹＣ灭活引起不同肿瘤细胞老化。 调控ＣＳＣ静息与肿瘤休眠的信号网络包括Ｓｏｎｉｃ ｈｅｄｇｅｈｏｇ、 Ｎｏｔｃｈ和Ｗｎｔ／［￣－Ｃａｔｅｎｉｎ。微环境的ＴＧＦ—Ｂ能激发ＣＳＣ的不 成熟性与维持肿瘤休眠，特别是ＴＧＦ—Ｂ２和ＴＧＦ－［３３是休眠 癌细胞与ＣＳＣ不可或缺的伴随者。微环境血管生成因子及 免疫逃逸与排斥间平衡的建立，对于开启肿瘤休眠具有关键 作用。缺氧、具有细胞抑制性的ＣＤ８ Ｔ细胞，均可诱发休 眠。ｐ２１活化诱发肿瘤细胞休眠，龛内ＤＴＣ诱发ＥＭＴ时，由 于增加ｐｌ６ｉｎｋ４ａ，抑制Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ表达，也可使细胞增生中止。 瘤细胞从休眠状态转变为增生状态的大部分机制仍不 清楚。微环境成分改变可使ＤＴＣｓ中止休眠。例如，通过Ｉ 型胶原沉积，改变ＥＣＭ成分可使瘤细胞休眠解除。ｕＰＡＲ激 活Ｂ１整合素，使其能与ＦＮ作用，而致瘤细胞中止休眠。血 管生成可解除血管生成性休眠。意外事件中，细胞因子的改 变可解除ＣＤ４ Ｔ细胞诱发的休眠。ＣＳＣ免疫生物学通路信 息改变可能在肿瘤休眠变为急剧细胞增殖中担负重要作用。 总之，微环境的改变与瘤细胞休眠的起止密切相关。 ６结语 癌转移的研究结果显示：（１）癌转移可能源于癌干细 胞；（２）肿瘤的组成具有异质性，ＣＳＣ也含有不同的亚群，包 括转移性ＣＳＣ；（３）ＣＳＣ具有可塑性与动态性；（４）肿瘤转移 的形成与微环境变化关系密切。以上几点提示在诊治肿瘤 转移时应考虑的基本对策：（１）主攻方向是播散性ＣＳＣ，若果 真存在休眠性ＣＳＣ，如何识别并消灭之，是应予攻克的课题； （２）在治疗过程中，不可忽略关于肿瘤异质性，非ＣＳＣ群，特 别是针对治疗抵抗性亚群和转移瘤细胞微环境的综合治疗； （３）针对ＣＳＣ的动态性，应动态性地对肿瘤患者进行个性化 诊断与治疗。 参考文献 ［１］Ｌａｎｇｌｅｙ ＲＲ，ＦｉｄｌｅｒＩ Ｊ Ｔｈｅ ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ—ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｄｉｉｆｅｒｅｎｔ ｏｒ． ｇａｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１２８（１１）：２５２７—３５． ［２］Ｈｕｍｔ Ｄ Ｒ，Ｗｅｌｃｈ Ｄ Ｒ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅｓ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒ－ ｆａｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１１，２８６：１０７—８０． ［３］Ｃｏｍｅｎ Ｅ Ａ．Ｔｒａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｅｄ ａｎｄ ｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｓｏｉｌ：ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎ— ｃｅｐｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｅｄ，２０１２，１４ （７５）：９９—１０４． ［４］Ｐｉｅｎｔａ Ｋ Ｊ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｂ Ａ，Ｃｏｆｆｅｙ Ｄ Ｓ，Ｔａｉｃｈｍａｎ Ｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｓｐｏｒａ：ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３，１９（２１）：５８４９—５５． ［５］ Ｓｅｙｆｒｉｅｄ Ｔ Ｎ，Ｈｕｙｓｅｎｔｒｕｙｔ Ｌ Ｃ．Ｏｎ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ，２０１３，１８（１—２）：４３—７３． ［６］Ｒｉｂｅｌｌｅｓ Ｎ，Ｓａｎｔｏｎｊａ Ａ，Ｐａｊａｒｅｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ ｈｙ ｐｏｔｈｅｓｉｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｏｎ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ，２０１３，４０ （２０１４）：２９３—９． ［７］Ｆａｒａｊｉ Ｆ，Ｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ Ｊ Ｃ．Ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ：ａ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｏｆｍｅｔａｓｔａｓｉｓｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ［Ｊ］．ＭｏＭｅｄ，２０１３，１１０（４）：３０２—８． ［８］ Ｓａｍｐｉｅｒｉ Ｋ，Ｆｏｄｄｅ Ｒ．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ｓｅ— ｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ，２０１２，２２（３）：１８７—９３． ［９］Ｓｈｉｏｚａｗａ Ｙ，Ｎｉｅ Ｂ，Ｐｉｅｎｔａ Ｋ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１３，１３８（２）：２８５—９３． ［１Ｏ］Ｉｑｂａｌ Ｊ，Ｃｈｏｏｎ Ｐ Ｙ，Ｔａｎ Ｐ Ｈ．Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ：ａｎ ｕｐ— ｄａｔｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，６６（６）：４８５—９Ｏ． （下转第６８４页） ・６８４・ 临床与实验病理学杂志Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１５ Ｊｕｎ；３１（６） ［８］ＡｍｉｒａＡ Ｔ，ＭｏｕｎａＴ，Ａｈｌｅｍ Ｂ，ｅｔ ａｌ １６（４）：５０５—７． ｐｒｅｓ ｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ＭＭＲ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃａｌｌ ｓｐｅｃｉｆ ｉｃａｌｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［１２］段秀方，王颖，刘亚平．ＭＳＨ６、ＣＤＸ２在早期结直肠癌中的 ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ， 表达及其临床意义［Ｊ］．宁夏医学杂志，２０１３，１２（３５）：１１５９— ２０ｌ４，３５（７）：６２８３—９１． ６２． ［９］ Ｓｉｎｉｃｒｏｐｅ Ｆ Ａ，Ｓａｒｇｅｎｔ Ｄ Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ：ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ［１３］陈涛，严立．错配修复基因ｈＭＳＨ２和ｈＭＬＨ１在结直肠癌 ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏ［ｏｒｅｃｔａｌ ｅａｎｃｅｒＩ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｔｈｅｒａ－ 组织中的表达及临床意义［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１３，１２（４０）： ｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，１８（６）：１５０６— ７１Ｏ一３． １２． ［１４］王俊红，曹红霞，赵长林．ＴＧＦ一１３Ｒ １／／ｈＭＳＨ６与结直肠癌关系 ［１Ｏ］ ｓｈｉａ Ｊ，Ｋｌｉｍｓｔｒａ Ｄ Ｓ，Ｎａｆａ Ｋ．ｅｔ ａ１．Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉ 的研究进展［Ｊ］．现代肿瘤学，２０１４，２２（６）：１４７０—２． ｃａｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｇｅｒｍ— ［１５］Ａｍｉｒａ Ａ Ｔ，Ｍｏｕｎａ Ｔ，Ａｈｌｅｍ Ｂ，ｅｔ ａｌ ｌｉｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｅｏｌｏｒｅｅｔａｌ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ＭＭＲ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｐａｔｈｏｌ，２００５，２９（１）：９６—１０４． ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｎｉｔｅ ｉｎｓｔｂａｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ， 鞠海星，吴伟，胡锦林，等．结直肠癌中错配修复蛋白ｈＭ— ２０１４，３５（７）：６２８３～９１． ＬＨＩ和ｈＭＳＨ２的表达及临床意义［Ｊ］．浙江临床医学，２０１４， （上接第６８０页） ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｖｏｌｖｅ ｓｉｍｉｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ： ［１１］Ｗａｎｇ Ｘ，Ｚｈｕ Ｙ，Ｍａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐｉｖｏｔａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＤＦ－１－ＣＸＣＲ４ ａｘｉｓ【Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００５，２３ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｎｅｗ ｐｅｍｐｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉ— （７）：８７９—９４． ｄｅｍｉｏｌ，２０１３，３７（１）：６０—３． ［２４］Ｐｌａｋｓ Ｖ，Ｋｏｏｐｍａｎ Ｃ Ｄ，Ｗｅｒｈ Ｚ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． ［１２］Ｆａｚｉｌａｔｙ Ｈ，Ｇａｒｄａｎｅｈ Ｍ，Ｂａｂｒａｍｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４１（６１５１）：１１８６—８． ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ［２５］Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ Ｃ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ，２０１３，３４（４）：２０１９—３０． ＵＳＡ，２０１３，１ｌＯ（１３）：４８６１． ［１３］Ｓｃａｔｅｎａ Ｒ，Ｂｏｔｔｏｎｉ Ｐ，Ｇｉａｒｄｉｎａ Ｂ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ［２６］Ｓｅｍｅｎｚａ Ｇ Ｌ．Ｃａｎｃｅｒ—ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ－ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｉｎ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎ— ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃ“）ｒｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．１ｙｍｐｈｏｇｉｏｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｍｅ－ ｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（３５）：４０５７—６３． ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１３，１８３５（２）： ［２７］Ｎｇｕｙｅｎ Ｄ ｘ，Ｂｕｓ Ｐ Ｄ，Ｍａｓｓａｇｕｅ Ｊ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ １２９—４３． ｔｏ ｏｒｇａｎ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，９（４）： ［１４］Ｒａｍａｋｒｉｓｓｈｎａ Ｒ，Ｒｏｓｔｏｍｉｌｙ Ｒ．Ｓｅｅｄ ｓｏｉｌ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ：ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｂｉ— ２７４—８４． ｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｕｒｇ Ｎｅｕｒｏｌ Ｉｎｔ。２０１３，４（Ｓｕｐｐｌ ４）： ［２８］Ｓａｎｔａｍａｒｉａ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ，Ｈｕｅｌｓｋｅｎ Ｊ．Ｔｈｅ ｎｉｃｈｅ ｕｎｄｅｒ ｓｉｅｇｅ：ｎｏｖｅｌ ３２５６—６４． ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔｓａｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２０１３，２７４（２）： ［１５］Ｂａｌｉｅ Ｍ，Ｗｉｌｌｉｎａｓ Ａ，Ｌｉｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｆｒｏｍ ｌ２７—３６． ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ［Ｊ］．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ，２０１３，６４：３１—４４． ［２９］Ｈｏｒｌｍｏｔｏ Ｙ，Ｐｏｌａｎｓｋａ Ｕ Ｍ，Ｔｏｋａｂａｓｈｉ Ｙ，Ｏｒｉｍｕ Ａ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ［１６］Ｆｅｌｌｅｒ Ｌ，Ｋｒａｍｍｅｒ Ｂ，Ｌｅｍｍｅｒ Ｊ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａ— ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｔｒｏｍａ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｓｉ８：ａ ｓｈｏｒｔ ａｃｃｏｕｎｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ，２０１２，１２（１）：２４． ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ａｄｈ Ｍｉｇｒ，２０１２，６（３）：１９３—２０２． ［１７］Ｐａｔｅｌ Ｐ，Ｃｈｅｎ Ｅ Ｉ．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｔｕｍｏｒ ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓ— ［３０］Ｓｏｓａ Ｍ Ｓ，Ｂｒａｇａｄｏ Ｐ，Ｄｅｂｎａｔｈ Ｊ，Ａｇｕｉｒｒｅ－Ｇｈｉｓｏ Ｊ Ａ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１２，３：１２５． ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｄｏｒｍａｎｃｙ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｅｒｏｅｎｖｉｏｒｎｍｅｎｔ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ［１８］Ｍａｒｊａｎｏｖｉｃ Ｎ Ｄ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ Ａ，Ｃｈａｆｆｅｒ Ｃ Ｌ．Ｃｅｌｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ 【Ｊ］．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，２０１３，７３４：７３—８９． ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，２０１３，５９（１）：１６８—７９． ［３１］Ｓｏｓａ Ｍ Ｓ，Ｂｒａｇａｄｏ Ｐ，Ａｇｕｉｒｒｅ—Ｇｈｉｓｏ Ｊ Ａ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｉｓｓｅｍｉ— 【１９］Ｂａｃｃｅｌｉ Ｉ，Ｔｒｕｍｐｐ Ａ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔ— ｕａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｄｏｒｍａｎｃｙ：ａｎ ａｗａｋｅｎｉｎｇ ｆｉｅｌｄ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ ｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１２，９８（３）：２８１—９３． Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４（９）：６１１—２２． ［２０］Ｖａｌｓａｔｙａｎ Ｓ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ Ａ．Ｔｕｍｏｒ ｒｎｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ［３２］Ｂｌｅａｕ Ａ Ｍ，Ａｇｌｉａｎｏ Ａ，Ｌａｒｚａｂａｌ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｄｏｒｍａｎｃｙ：ａ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（２）：２７５—９２． ｃｏｍｐｌｅｘ ｎｅｔｗｏｒｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ－ ［２１］Ｓｌｅｅｍａｎ Ｊ Ｐ．Ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｉｃ ｎｉｃｈｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］． ｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１４，２９（１２）：１４９９—５１０． Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ，２０１２，３１（３４）：４２９—４０． ［３３］Ｋｌｅｆｆｅｌ Ｓ，Ｓｈａｔｔｅｎ Ｔ．Ｔｕｍｏｒ ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｔｗｏ ［２２］Ｓｏｓａ Ｖ，Ｍｏｌｉｎ６ Ｔ，Ｓｏｍｏｚａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｃｏｉｎ［Ｊ］．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｏｉｌ，２０１３，７３４：１４５— ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ【Ｊ］．Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ Ｒｅｖ，２０１３，１２（１）：３７６—９Ｏ． ７９． ［２３］Ｋｕｃｉａ Ｍ，Ｒｅｃａ Ｒ，Ｍｉｅｋｕｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｆｉｆｃｋｉｎｇ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｓｔｅｍ
