见习报告

济宁学院

2009级生命科学与工程系见习报告

姓名：

学号：2009361017

专业：生物工程

见习时间：2012/5/23

见习公司：鲁抗集团

指导老师：

一、 见习目的：

了解药厂厂区布局，车间布局，熟悉相关原则;熟悉药品生产工艺流程(从原料到成品)，学习各车间物料流程，加强专业知识和安全知识的学习，把理论与实践相结合;了解各部门日常工作，亲自体验，并自我总结;提高沟通及人际关系处理能力;感受现实工作生活。丰富专业知识，积累工作经验，为以后走上工作岗位打基础;找到自身不足之处，早日弥补，增强自己适应社会能力。 二、见习要求：

明确实习的目的和意义，了解各阶段的实习内容及要求。在实习过程中虚心向现场技术人员请教，认真掌握现场实际知识，努力提高观察、分析和解决问题的能力。认真做好实习笔记，按各阶段的实习内容做好实习小结。了解当地风俗习惯，注意搞好与所在单位的关系，维护学校声誉。加强组织纪律性，遵守实习队纪律及所在单位的各项规章制度；严格遵守保密保安规定；服从指导老师和现场工作人员的指挥。

三、 见习单位介绍：

山东鲁抗医药股份有限公司是我国大型的综合化学制药企业，国家重要的抗生素生产基地。鲁抗医药A股（6007）股票于1997年2月在上海证券交易所挂牌上市。总资产25亿元，员工6700多人，各类专业技术人员占30％。 公司的宗旨是：鲁抗视医药为生命之神，以现代生物技术为手段，以保障病患者生命为己任，提供优质、安全、高效的药品，为人类保健事业服务。 鲁抗目前拥有年产各类抗生素原料药12000吨、粉针20亿支、片剂70亿片、胶囊30亿粒的生产能力，主要产品有人用药、动植物药等500余个品种，具体包括：青霉素、氨苄西林、阿莫西林,哌拉西林、美洛西林、阿洛西林和阿莫西林克拉维酸钾等半合青原料药与制剂，以及头孢唑啉、头孢氨苄、头孢曲松、头孢他啶、头孢替唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢硫脒、头孢米诺、头孢克肟、头孢他美酯等头孢菌素原料药与制剂系列。其中仑氨西林、头孢呋辛酯干混悬剂为国内首仿研发上市，乙酰螺旋霉素片剂获得国家科技进步三等奖，大观霉素原料药和注射剂获国家级新药奖，近几年研发上市的专科药物国家二类新药塞曲司特片、酒石酸罗格列酮片和辛伐他汀胶囊深受临床欢迎。

鲁抗医药已通过ISO14001认证、ISO9001认证、OSHMS认证，药品生产车间全部通过国家GMP认证，其生产过程严格按照GMP标准组织运行。“鲁抗牌”青霉素钠原料药及粉针获得国家质量金奖和百姓放心药品牌，酒石酸泰乐菌素、大观霉素原料药获得欧盟COS证书，大观霉素通过德国CGMP认证，AIV通过美国FDA现场检查，注射用青霉素钠、注射用盐酸大观霉素、乙酰螺旋霉素片、阿莫西林胶囊、注射用头孢曲松钠5种产品被评为“山东名牌”。

“鲁抗牌”是中国驰名商标，被山东省列为重点培植的国际知名品牌，被商务部确定为：“重点培育和发展的中国出口名牌”，被中国医药质量管理协会授予“药品质量诚信建设示范企业”。鲁抗商标被誉为“消费者最喜爱的商标”百强第九名，被评为新中国60年山东百家领袖品牌，2009年，鲁抗被济宁市授予“改革开放30周年功勋企业”荣誉称号，获得全国医药行业思想文化建设先进单位称号，山东省思想政治工作优秀企业称号。鲁抗品牌响誉全国，鲁抗产品畅销国内外，远销40多个国家和地区，年出口创汇5000万美元。 四大支柱产业： 1、原料药

原料药板块主要由青霉素类、头孢类抗生素,大观霉素，氨基酸类及相应中间体的生产和销售为主。其中美洛西林钠、阿洛西林钠原料药产品质量达到了国内一流，市场占有率居国内第一；头孢匹胺、头孢地嗪等头孢类产品以过硬的质量拥有良好的市场口碑。下步，鲁抗将继续做大做强冻干半合青链和7-ACA产品链，发展大观霉素、氨基酸类特色原料药，推出头孢硫脒，头孢匹罗等小头孢产品，壮大鲁抗的原料药板块。 2、制剂

制剂板块以制剂事业部为主体，辖7个制剂车间， 4个销售公司，以及市场开发部和OEM招商部，拳头产品卓青市场占有率全国第一。面向未来，鲁抗将不断加快制剂产品的研发、重组、购买步伐，把制剂板块打造成为：专业化的基本药物生产经营基地、抗生素类药品生产经营基地、心脑血管类药品生产经营基地以及中药生产经营的新星企业。

3、动植物药品 动植物药品板块以舍里乐公司为主体，主要生产经营兽用原料药、粉针、片剂、粉散剂和饲料添加剂，是中国兽药原料生产十强企业，拥有国际一流的技术、设备和先进的产品检验、检测方法。盐霉素、泰乐菌素系列产品被中国国际农业博览会认定为名牌产品，酒石酸泰乐菌素取得了欧洲药典委员会CEP证书，AIV通过了美国FDA认证。“真情服务三农、打造和谐生态、壮大我国动植物生物药品事业”是舍里乐公司的不懈追求，目前，这一目标正引领着动植物药品板块大步向前发展。

4、环保科技 环保板块以鲁抗中和环保科技有限公司为主体，拥有独特的超高浓废水、抗生素菌渣及气味处理技术，是国内处理系统最全、技术水平最高的环保治理企业之一，板块在发展和经营中充分体现专业化和科学化的特质。在“以品质提升价值，做中国最受信赖的环保及服务企业”的愿景指引下，鲁抗中和环保公司致力于解决国内医药、化工、机械等领域的环保治理难题，为做大做强环保产业板块，建设社会主义生态文明、实现人与自然的和谐之美做出最大的贡献。

雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。在“科学发展、跨越发展”宏伟目标的指引下，鲁抗人励精图治，奋发进取，充分发挥技术、质量和品牌优势，加强自主创新，加快招商引资，加速新园区建设，在新医药和传统药品的开发上实现新突破，促进产品结构优化升级。鲁抗将以崭新的雄姿屹立于世界医药行业之林，为人类的医疗保健事业做出新的贡献！ 四、见习内容

23号上午听过总经理对公司概况讲述后，接下来由工程师以青霉素和头孢霉素c为例，给我们讲解抗生素的生产发酵原理及工艺流程，接着去参观头孢霉素c生产车间208和控制车间209两个车间。

抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。

青霉素是是世界上第一个进行工业化生产的抗生素品种，目前鲁抗青霉素发酵生产工艺已经比较完善，已经实现了计算机自动化控制。

鲁抗医药是国内第一家形成头孢菌素C及7-ACA产业化生产能力的公司，目前已形成年产头孢菌素C245吨，7-ACA120吨的生产能力。

头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，具有β-内酰胺特征。头孢类抗生素又可分为以7-ADCA为母核和以7-ACA为母核的两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，其生产流程为青霉素工业盐――7-ADCA――半合成头孢菌素，主要产品有：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美脂等十几个品种；后一系列为头孢菌素的系列产品，其生产流程为头孢菌素C(锌盐或钠盐)――7-ACA――半合成头孢菌素，主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。7-ADCA与7-ACA均被列入国家急需发展的重点医药中间体之中

头孢类药物是抗生素类药物中最重要的药物之一，其市场份额已占到抗生素类药物物市场份额的一半以上。7-氨基头孢烷酸（7-ACA)作为合成头孢类药物的三大基本母核之一（7-ACA ，7-ADCA，GCLE），虽然全化学合成方法早已经成功，但由于成本原因，目前鲁抗7-ACA主要是由头孢霉菌产生的头孢菌素C经酶法裂解生产的。

头孢菌素C生产工艺流程：

头孢菌素产生菌种子周期长达172小时，而发酵周期只有126+/-4小时，头孢菌素C是丝状真菌--顶头孢霉菌的次级代谢产物，是顶头孢霉菌的初级代谢在特定条件下的继续与发展的产物，要提高 CPC和7-ACA的产量就必

须从初级代谢着手。培养基中营养物质浓度合适时菌体才能生长良好，其中各种营养物质的浓度配比也直接影响菌体的生长繁殖和代谢水平。碳、 氮作为生命的基本营养元素，在顶头孢霉菌的生命代谢过程中必不可少，其比值对菌体的成长状况和代谢水平影较大。

(1) 发酵培养基组成对CPC和7-ACA产量的影响

在选择CPC发酵培养基时应从以下几个方面考虑：原料价格低廉，质量稳定，易获得；必须提供顶头孢菌素生长以及发酵产CPC的基本营养成分；有利于提高培养基中的底物浓度，提高CPC合成速度，缩短发酵周期；提高原料利用率；尽量减少副产物的形成，最后便于下游CPC的分离纯化。

①碳源与发酵水平的关系

常用的碳源有糖类、有机酸和低碳醇。葡萄糖是碳源中最易利用的糖。有效地提高培养基中葡萄糖的含量可加速菌体生长，但是含量增加到一定浓度则又会抑制次级代谢的正常进行，导致产量下降。因此通过优化顶头孢霉菌培养基中的碳源结构和含量，可以有效地加速菌体生长代谢速度提

高产能，从而降低生产成本。

②氮源对发酵水平的影响

氮源主要用来构成菌体细胞物质和产抗代谢物。氮源的选择不当，质量欠佳，浓度配比不合理，会严重影响发酵单位。在实际的头孢菌素的发酵生产过程中往往都以玉米浆作为主要氮源，但由于作为可被迅速利用氮源的玉米浆，总氮和氨基酸态氮含量较低、质量波动亦较大远远不能满足生产菌生长和头孢霉素生物合成的需要。而且经过长期考察，发现发酵起步单位波动比较大，pH值波动也较大，在生产控制上不能达到统一，经常出现pH值突然升高，工艺参数不稳定。因此，必须寻找质量稳定的有机氮源来替代玉米浆。优良酵母浸出物产品(酵母浸粉或酵母浸膏)，质量稳定，营养丰富，总氮和氨基酸态氮含量较高，作为一种优质的有机营养源，可以替代玉米浆，满足头孢菌素发酵水平，明显的提高发酵单位，带来高价值。

(2) 发酵操作条件对CPC和7-ACA产量的影响

除了培养基的组成外，发酵过程中采取的操作条件也会对CPC的产量产生影响。顶头孢菌素在工业生产培养基中主要呈现出两种形态：丝状和分节孢子， 菌丝会使发酵液粘度过高，不利于传质，传热。因此除了温度、pH、压力等参数外，搅拌对CPC的生产影响显著。在高剪切力强度作用下，菌体生长缓慢，菌丝干重较低，CO2的排出率和摄氧率都降低，分节孢子大量减少，CPC产量急剧下降，因此，高强度的搅拌不利于CPC发酵生产，而低强度的搅拌必然不利于传质传热和氧的溶解，从而最终影响CPC发酵

产量。因此，在发酵过程控制发酵规模放大时要结合流体力学，生化反应

动力学，细胞生长动力学来进行发酵工艺的优化。

头孢类抗生素作为临床的常用药，竞争十分激烈，但发展前景依旧十分广阔。针对国外新抗生素研发，结合我国国情，不断开发，引进高效、长效 、广谱、耐酶为目标的新半合成抗生素，是使我国头孢菌素工业走上健

康稳步发展道路的基本趋势。

头孢菌素C 发酵是一个受到各种代谢反应控制的异常复杂的生物合成过程，如何选择合适的发酵工艺控制策略来优化生产CPC的任务还是依旧任重而道远。

车间布局:头孢菌素c生产车间208

菌种→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装

菌种多级发酵：一级种子（种龄76h）--二级种子（种龄40h）--发酵，一级种子接入二级种子、二级种子接入发酵罐的接种量分别为10%和17%;

通过压差法接入，培养130—150h，40h前控制为28℃,40h后控制为25℃ 五、见习体会

见习是对一个即将步入企业的大学生来说是非常重要的经历，见习是我们离接触社会的一个平台，最真实地感受社会的一个窗口。这次在鲁抗集团见习生活让我学到了很多东西，对我而言有着十分重要的意义。我更深刻的了解社会，更便捷的融入社会，它不仅使我在理论上生物工程与生物技术领域有了全新的熟悉，而且在实践能力上也得到了提高，真正地做到了学以致用，让我学到了许多书本上学不到的东西，有效的锻炼了自己，长了见识，开拓了视野，见习是我们把学校学到的理论知识应用在实际中的一次尝试，是我们迈向社会的第一步，通过这次见习，我发现了不少问题，自己的缺点、不足，早该摒弃的陋习，逐渐被自己所认知，自己所学知识的肤浅，专业知识在实际运用中的匮乏让我明白我需要学习的太多，使我熟悉到必须让自己了解更多才能在当今竞争激烈的社会中拥有一席之地。