中国医药导报2020年3月第17卷第8期窑综述窑川芎嗪对血管内皮损伤的保护作用机制研究进展李芳芳张琪712046陕西中医药大学基础医学院袁陕西咸阳[摘要]血管内皮的受损程度与高血压等心血管疾病的发展进程密切相关遥高血压尧冠心病以及动脉粥样硬化等多种心血管疾病均会出现不同程度的血管内皮损伤袁保护损伤的内皮细胞是心血管疾病防治的关键遥川芎嗪是从中草药川芎中提取的一种生物碱袁具有生物活性和多种药理作用遥其药理作用包括延缓内皮细胞凋亡尧促进血管新生尧抗炎尧抗氧化等袁可用于治疗高血压病引起的血管结构和功能的改变遥本文综述了川芎嗪抗高血压病血管内皮损伤的作用机制及其研究进展袁为川芎嗪治疗心脑血管病的临床应用提供科学依据遥[关键词]川芎嗪曰血管内皮损伤曰血管新生曰氧化应激[中图分类号]R965[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2020冤03渊b冤-0025-04AdvanceinstudiesontheprotectiveeffectofTetramethylpyrazineonvascularendothelialinjuryLIFangfangZHANGQiBasicMedicalCollege,ShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiProvince,Xianyang[Abstract]Thedegreeofvascularendothelialinjuryiscloselyrelatedtothedevelopmentofcardiovasculardiseases712046,Chinasuchashypertension.Manykindsofcardiovasculardiseases,suchashypertension,coronaryheartdiseaseandatherosclerosis,willpresentdifferentdegreesofvascularendothelialinjury,andtheprotectionofinjuredendothelialtractedfromChineseherbalmedicineLigusticumchuanxiongHort..Ithasbiologicalactivityandmanypharmacologicaleffects.Itspharmacologicaleffectsinclude,delayingendothelialcellapoptosis,promotingangiogenesis,anti-inflamma鄄tory,antioxidant,etc.Itcanbeusedtotreatthechangesinvascularstructureandfunctioncausedbyhypertension.ThisarticlereviewstheresearchprogressofTetramethylpyrazineagainstvascularendothelialinjuryinhypertension,cerebrovasculardiseases.[Keywords]Tetramethylpyrazine;Vascularendothelialinjury;Angiogenesis;OxidativestressandprovidesscientificbasisfortheclinicalapplicationofTetramethylpyrazineinthetreatmentofcardiovascularandcellsisthekeytothepreventionandtreatmentofcardiovasculardiseases.Tetramethylpyrazineisakindofalkaloidex鄄高血压病属于心血管系统的常见病袁是一种受多种要素影响的慢性阶段性疾病袁具有较高的发病率和致死率袁持续性高血压容易导致血管功能病变以及血管结构病变遥血管内皮细胞位于血管内面袁是一层扁平上皮细胞袁具有调节血管通透性与紧张性尧凝血与抗凝血尧平滑肌增殖与迁移的作用袁并参与免疫反应袁且能分泌多种生长因子袁对于血管功能的正常发挥至会减弱袁高血压尧冠心病尧动脉粥样硬化等多种心血管95冤遥疾病均会出现血管内皮损伤遥血管内皮损伤的机制主要涉及血管舒缩状态失衡尧内皮细胞凋亡尧血管新生尧炎症尧氧化应激等遥川芎渊LigusticumchuanxiongHort.冤最早记载于叶神农本草经曳袁属伞形科植物袁临床应用历史悠久遥川芎嗪渊2袁3袁5袁6-四甲基吡嗪袁Tetramethylpyrazine袁TMP冤是川芎的主要有效成分之一袁是从其根茎中提取的一种活性生物碱袁TMP在我国已广泛应用于治疗高血压等心血管疾病[3]遥研究显示袁TMP具有延缓细胞凋亡尧促进血管新生尧抗炎尧抗氧化等多种药理作用[4-5]遥为了重点综述了TMP抗血管内皮损伤的作用机制以及研究进展袁为临床合理用药提供科学依据遥1一氧化氮渊NO冤与内皮素渊ET冤血管内皮细胞可参与合成并分泌多种活性物质袁最主要的有NO和ET-1袁其可调节血管的舒缩状态遥CHINAMEDICALHERALDVol.17No.8March2020关重要[1-2]遥血管内皮受损后袁其分泌功能和屏障作用[基金项目]国家自然科学基金资助项目渊81470543尧817742[作者简介]李芳芳渊1991-冤袁女袁陕西中医药大学基础医学院2018级中西医结合基础专业在读硕士研究生袁主要从事心血管疾病的中西医结合防治研究工作遥[通讯作者]张琪渊1977-冤袁男袁博士袁教授袁硕士生导师袁主要从事心血管疾病的中西医结合防治研究工作遥进一步研究TMP抗血管内皮损伤的作用机制袁本文25窑综述窑在生理状态下袁ET与NO始终保持着平衡袁从而维持血管的正常舒缩袁是体现血管内皮功能的代表性指标[6]高血压病在发展过程中袁ET与NO失衡袁血管收缩占遥据了主导地位袁从而使血压升高袁造成血管内皮功能损害遥有研究显示袁TMP能够使ET与NO维持动态平衡NO袁Feng水平上升等[7]发现袁ET-1TMP水平下降可使肺动脉高压患者血浆中的人脐静脉内皮细胞渊HUVECs冤遥损伤的TMP可使缺氧诱导的NO水平上升袁进而调节血管舒缩功能ET水平下降袁[8]遥Li等[9]通过建立大鼠慢性酒精性脑病模型ET-1水平袁还可以增加血管内皮生长因子袁发现TMP可降低达袁提高学习能力袁这些结果提示袁TMP对慢性酒精性渊VEGF冤表脑病的治疗作用可能与调节ET-1水平和VEGF表达有关遥方浩[10]研究显示袁TMP通过下调ET-1水平进而保护妊娠期高血压患者血管内皮细胞遥TMP可通过影响环磷酸鸟苷渊cGMP冤的分泌进一步影响血管内皮细胞释放NO袁从而舒张血管[11]平和上调NO水平来平衡血管舒缩状态遥TMP通过下调遥ET水2内皮细胞凋亡机体为了消除自身衰老尧损伤以及突变细胞袁自然地产生程序性地细胞死亡袁称之为细胞凋亡遥血管内皮细胞凋亡在多种心血管疾病的发病过程中的意义重大遥TMP具有抑制血管内皮细胞凋亡的特性遥通常袁将半胱天冬酶渊caspase冤尧促凋亡蛋白渊Bax冤和抗细胞凋亡蛋白Hu等渊Bcl-2冤作为评价细胞凋亡的关键指标[12]遥[13]研究发现袁TMP通过下调基质金属蛋白酶2渊MMP2冤尧MMP9尧Bax和caspase-3的水平来延缓血管内皮细胞凋亡袁同时还发现TMP可使血管的体积和数量增加袁这显示TMP可通过延缓内皮细胞凋亡和促进血管生成来降低脊髓损伤引发的神经损伤程度Western袁并且有利于神经功能的恢复遥Qing下调Baxblot水平检测袁并能升高袁发现TMPBcl-2/Bax可明显上调的比例Bcl-2等[14]遥TMP水平通过增尧强VEGF的蛋白表达袁促进血管生成遥显示TMP不仅可以延缓细胞凋亡袁而且可以促进血管新生遥Yang等[15]研究发现袁在采用CoCl2刺激HUVECs受伤后袁TMP干预能增加脯氨酰羟化酶VEGF2渊PHD2冤的表达子-1琢渊hypoxia的蛋白和induciblemRNA表达factor-1琢袁HIF-1琢冤袁且降低了缺氧诱导因袁减少的蛋白表达遥TMP可增加细胞的存活率袁降低细胞的凋亡率袁并能激活caspase-3尧caspase-8和caspase-9袁进而使HUVECs免于损伤遥氧化应激与内皮细胞凋亡紧密相关袁活性氧渊ROS冤的产生被认为是细胞凋亡发生的一个重要原因Yang等[16][17]发现袁TMP可通过抑制BMECs的形态改变遥尧26CHINAMEDICALHERALDVol.17No.8March2020中国医药导报2020年3月第17卷第8期ROS微结构损伤的过度产生以及尧细胞骨架破坏及细胞凋亡caspase-3的激活袁袁降低减少细胞超Rho激酶的表达袁增加内皮型一氧化氮合酶渊eNOS冤的表达和细胞的活力等途径袁使采用氧-葡萄糖剥夺渊OGD冤诱导的脑微血管内皮细胞渊BMECs冤免于损伤遥TMP通过增强Bcl-2表达尧减弱Bax表达袁抑制caspase-3的激活和减少线粒体细胞色素C向胞浆的释放来抑制过氧化氢TMP渊SOD冤能增加渊H和GSH-PxH2OO22冤诱导的诱发的细胞凋亡[18]遥Li等[19]发现袁2含量袁降低丙二醛HUVECs的超氧化歧化酶NOS渊MDA冤尧NO和TMP的活性袁并且可减少细胞凋亡遥这些结果显示3血管新生具有抗氧化和延缓细胞凋亡的作用遥通透性VEGF尧促进血管内皮细胞分裂和血管新生是一种糖基化分泌性多肽因子袁能增加血管[20]和芍药苷渊PF冤能抑制氧化低密度脂蛋白渊ox-LDL冤遥TMP诱导的HUVECs的体外血管生成袁两者联合应用通过抑制ox-LDLVEGF/VEGFR2诱导的HUVECs和Jagged1/Notch1血管生成信号通路抑制[21]发现袁TMP增加了类固醇性股骨头坏死的股骨头血遥Jiang等[22]研究管容量尧血管表面尧血管容积百分比和血管厚度袁使血清和坏死股骨头中VEGF和受体FLK1的mRNA和蛋白表达上升袁显示TMP可能是通过抑制类固醇对VEGF/FLK1信号通路的影响来抑制类固醇性股骨头坏死组织细胞发生缺氧时HIF-1琢袁增强股骨头血管形成在正常有氧条件下遥袁高度表达袁[23]处于低表达状态内皮受损时袁组织会局部缺氧袁进而引起遥研究发现HIF-1琢袁当血管袁在表达升高渊TD冤诱导的雏鸡遥Mehmood袁其体内等[24]研究发现HIF-1琢袁和对胫骨发育不良著增加Liang等遥而TMP可下调VEGF和HIF-1琢VEGF的表达显的表达遥mRNA[25]的研究发现袁TMP通过下调HIF-1琢和VEGF4炎性反应的表达来促进神经血管的恢复遥血管炎症与高血压等心血管疾病的发病密切相关遥已有研究显示袁TMP可改善血液循环袁并可合成尧释放各种促炎介质和细胞因子袁提示TMP具有抗炎和免疫调节特性Zhu等[26][27]发现袁TMP遥通过抑制诱导型一氧化氮合酶渊iNOS冤的表达及白细胞平衡袁抑制ROS生成袁线粒体功能紊乱和1茁渊IL-1茁冤iBRB2冤利用Fpn1功能障碍诱导的大鼠视网膜毛细血管内皮细胞MAPKs活化的机制减弱了白细胞介素敲除袁遥可刺激和加重炎性反应Sun等[28]发现在高脂血症条件下渊TR-袁袁而TMP干预则降低IL-1尧IL-6和肿瘤坏死因子-琢渊TNF-琢冤等炎中国医药导报2020年3月第17卷第8期症细胞因子的水平NF-资B所致的损伤和纤维化和IL-1茁来抑制炎症遥TMP还通过降低TNF-琢尧NLRP3尧[29]袁从而保护肝脏免受CCl4疫调节特性遥遥这提示TMP具有抗炎和免5氧化应激氧化应激在高血压和动脉粥样硬化的发展进程中起着重要的调节作用遥氧化应激是体内高活性分子如ROS和活性氮渊reactivenitrogenspecies袁RNS冤产生过多袁超出机体清除氧化物的能力袁使氧化系统和抗氧化系统失去平衡袁进而导致组织损伤的过程[30]化应激在内皮细胞损伤过程中起着关键作用袁氧自由遥氧基是其中主要的氧化性物质ROS袁又称为ROS遥研究显示袁过度产生的和RNS是造成内皮功能障碍的主要原因之一[31]ROS可通过诱发血管内皮细胞损遥伤尧调节炎症信号通路及刺激血管平滑肌增殖和迁移等方式袁参与高血压尧心肌缺血再灌注损伤遥Zhu等尧动脉粥样硬化等疾病的病理生理发展[32][27]研究结果显示袁TMP通过抑制iNOS表达和ROS生成的途径来保护细胞遥Ni等[33]研究发现袁TMP同NADPH氧化酶抑制剂袁ROS清除剂渊Tiron冤尧apocynin尧dpi和DETCA一样袁均可改善HdbO2损伤的舒张作用袁抑制ROS的产生袁提示TMP对内皮损伤的保护作用可能与抗氧化特性有关水平变化间接反映了脂质过氧化程度SOD遥的活性反映清除氧自由基的能力遥Sun袁MDA等[28]发现的在高脂血症条件下袁Fpn1敲除使内皮细胞的抗氧化能力降低加速袁而TMP干预则降低了ROS尧MDA水平袁升高了SOD水平遥提示TMP可通过抗氧化应激来保护内皮细胞免于高脂血症诱导的损伤遥Li等[19]研究发现袁采用H2O2诱导HUVECs氧化损伤后袁经过TMP的治疗后袁MDA尧NO和NOS水平降低袁SOD和GSH-Px含量升高袁细胞凋亡减弱袁这提示TMP具有抗氧化和抗凋亡的作用遥6小结中草药川芎袁在我国已应用上千年袁临床应用极其广泛袁临床疗效确切遥川芎的主要成分TMP袁在当代药理研究中袁应用广泛袁价值极高遥TMP保护血管内皮损伤的作用机制可能与平衡血管舒缩状态尧延缓内皮细胞凋亡尧促进血管新生尧抗炎尧抗氧化等多种作用有关遥尽管对TMP的现代药理作用研究众多袁相对深入袁也有对其衍生物及与其他药物联合应用的报道袁但相对较少袁机制尚不明确遥应加强这些方面的研究工作袁开发出药效更好尧稳定性更强的TMP使用制剂袁进一步详细阐明TMP保护血管内皮损伤的机制袁为TMP在窑综述窑临床治疗心脑血管病方面提供更加科学有效的依据遥[1]杨敏展[J].袁中国中西医结合杂志李慧袁朱博文袁[参考文献等.川芎嗪抑制血管重塑的研究进]袁2018袁38渊3冤院379-383.[2]李萍环学杂志.血管内皮细胞病理生理作用的研究进展袁2014袁24渊4冤院1-7.[J].微循[3]GuoM袁LiuY袁ShiD袁etal.CardiovascularActionsandComponentTherapeuticIsolatedPotentialofTetramethylpyrazine渊Active2430329.andMechanisms[J].BiomedfromRhizomaResInt袁2016袁2016渊2016冤院Chuanxiong冤院Roles[4]蒋跃绒用研究进展袁陈可冀[J].中国中西医结合杂志.川芎嗪的心脑血管药理作用及临床应袁2013袁33渊5冤院707-[5]711.马玉其效果分析袁马先林[J]..川芎嗪对心血管的药理作用世界最新医学信息文摘袁2019袁19渊30冤院尧临床应用及[6]213-219.dothelialSmiljicS.dysfunctionTheclinical[J].Medicinasignificance[7]295-302.渊Kaunas冤袁2017袁53渊5冤院ofendocardialen鄄andFengnitricEZ袁YangoxideSY袁HuangcorrelateNX袁withetligustrazineal.Plasmaalleviationendothelin-1pulmonaryarteryofpulmonalefromhighhypertensionaltitudeplateauinpatientsduringofacutechronicexacer鄄cor[8]30渊6冤院532-537.bation[J].ZhongguoYingYongShengLiXueZaZhi袁2014袁张国平细胞抗凝和纤溶功能的影响袁孙梅袁杨洁红袁等.川芎嗪对缺氧人脐静脉内皮[J].中草药袁2008袁39渊1冤院[9]71-73.ethylpyrazineLiH袁YangX袁ShionCerebrovascularW袁etal.ProtectiveRegulationsEffects[J].BiomedinofRatsTetram鄄ChronicSci袁2015袁28渊9冤院691-695.AlcoholicEncephalopathyEnvironwith[10]方浩能和肾功能的影响.川芎嗪对妊娠高血压疾病患者血管内皮细胞功[J].中国药师袁2010袁13渊3冤院403-404.[11]陈秋芳定型心绞痛的袁朱晓峰Meta袁韩莉分析袁等.[J].丹参川芎嗪注射液治疗不稳中成药袁2016袁38渊2冤院272-[12]277.GaocellK袁ShenZ袁YuanY袁etalvationapoptosisofWnt/beta-cateninandpromotessignalinglocomotor.Simvastatinpathwayrecoveryinhibitsaftervianeuralspinalacti鄄[13]cordHuinjury[J].JNeurochem袁2016袁138渊1冤院139-149.cilitatesJZ袁WangInhibitingFunctionalXK袁CaoY袁etal.TetramethylpyrazineFa鄄MMP2袁MMP9袁andRecoveryafterSpinalCordInjurybyApoptosisQingL袁Wu[J].CurrP袁ZhouNeurovascZ袁etalRes袁2017袁14渊2冤院110-116.VascularEndothelialCell[14].Tetramethylpyrazineim鄄CHINAMEDICALHERALDVol.17No.8March202027窑综述窑provedinducingtheangiogenesissurvivalofandmultiterritorysuppressingperforatorapoptosisflapsviatheby[15]Yang1437-1447.Akt/Nrf2pathway[J].DrugDesDevelTher袁2019袁13院tectsC袁XuY袁ZhouH袁etal.Tetramethylpyrazinepro鄄pathwayendothelialCoCl2-induced[J].cellsMolMedbyregulatingapoptosisRep袁2016袁13渊2冤院1287-1296.theinhumanPHD2/HIF/1琢-VEGFumbilicalvein[16]Chandra[17]Med袁2000袁29渊3/4冤院323-333.tionofapoptosisJ袁SamalibyA袁OrreniusoxidativestressS.Triggering[J].FreeandRadicmodula鄄BioltectsYangG袁QianC袁WangN袁etal.TetramethylpyrazinePro鄄MicrovascularAgainstOxygen-GlucoseEndothelialCellsDeprivation-InducedInjuryviaRho/Rho-ki鄄Brain渊4冤院619-633.naseSignalingPathway[J].CellMolNeurobiol袁2017袁37[18]ChengoftetramethylpyrazineXR袁ZhangL袁HuJJ袁etal.野NeuroprotectiveeffectsPC12cells冶on[J].hydrogenCellBiolperoxideInt袁2007袁31渊5冤院-induced[19]438-443.apoptosisinethylpyrazineLiWM袁LiuHT袁LiDamageinHumanonHydrogenXY袁etUmbilicalPeroxideal.TheEffectofTetram鄄BasicClinPharmacolToxicol袁2010袁106渊1冤院45-52.VeinEndothelial-InducedOxidativeCells[J].[20]周沐科2004袁8渊19冤院3842-3843袁3918.管内皮生长因子分泌水平的影响袁何俐袁吴波袁等.大川芎丸对血管内皮细胞中血[J].中国临床康复袁[21]YuanPaeoniflorinR袁ShiWL袁XinQQ袁etal.TetramethylpyrazineandandinHumanNotchPathwaysUmbilicalInhibitOxidized[J].VeinEvidEndothelialLDL-InducedBasedComplementCellsAngiogenesisviaAlter鄄VEGF[22]natenhancesJiangMed袁2018袁2018院3082507.Yn袁LiuC袁ChenWH袁etal.Tetramethylpyrazine1-12.steroid-treatedvascularizationrats[J].BioandMedpreventsResInt袁2015袁315850院osteonecrosisin[23]HongHerbalM袁ShichemicMedicinesH袁WangTreatments院RoleonAngiogenesisN袁etal.DualEffectsofChineseofHIFinCancer-1NetworkandIs鄄FrontPharmacol袁2019袁10渊696冤院1-17.Stroke[J].[24]MehmoodK袁ZhangH袁LiK袁etal.Effectoftetram鄄28CHINAMEDICALHERALDVol.17No.8March2020中国医药导报2020年3月第17卷第8期ethylpyrazineangiogenesis袁performanceontibialdyschondroplasia1琢/VEGFsignalingpathwayandincharacteristicsincidence袁tibialchickens[J].viaSciHIFRep袁-[25]2018袁8渊2495冤院1-10.NeovascularizationLiangX袁ZhouH袁DingandY袁Impartsetal.NeuroprotectionTMPPreventsRetinalOxygen-Inducedinan[26]molWangViscirculationY袁ZhuSci袁2012袁53渊4冤院2157-2169.RetinopathyModel[J].InvestOphthal鄄byH袁TongsuppressingJ袁etal.PlateletLigustrazineactivationimprovesbloodPharmacol袁inarat[27]2016袁45院334-339.modelofallergicasthma[J].EnvironToxicolProtectsZhuX袁WangagainstIL-1茁-InducedRetinalK袁ZhangCapillaryK袁Nitrative/OxidativeEndothelialetal.TetramethylpyrazineCells渊TR-iBRB2冤JMolSci袁2015袁16渊9冤院21775-21790.Stress[J].Int[28]SunperlipidemiaMY袁ZhangM袁ChenSL袁etal.TheMiceandtheonInfluenceofHy鄄CellPhysiolBiochem袁2018袁47渊1冤院119-128.InterventionEndothelialEffectFunctionofTetramethylpyrazineofFPN1Tek-Cre[J].[29]WuducesX袁ZhangflammatoryInflammationF袁XiongX袁etal.TetramethylpyrazineRe鄄byModulatingCytokineinNLRP3ExpressionLiverFibrosisInflammasomeinHepaticandPathwayStellateInhibits[J].IUBMBCellsIn鄄[30]Life袁2015袁67渊4冤院312-321.ChenoftheAF袁ChencardiovascularDD袁DaibersystemA袁[J].etalClin.FreeSci渊Lond冤袁2012袁radicalbiology[31]123渊2冤院73-91.species院impactSalisburyD袁BronasonendothelialU.Reactivedysfunctionoxygen[J].andNursnitrogenRes袁[32]Bedard2015袁64渊1冤院53-66.ingNADPHK袁Krauseoxidases院physiologyKH.TheNOXfamilyandpathophysiologyofROS-generat鄄PhysiolRev袁2007袁87渊1冤院245-313.[J].[33]ProtectsNiXj袁WongagainstSL袁WongHydrogenCM袁Peroxide-Provokedetal.TetramethylpyrazinelialEndothe鄄tionsDysfunctionEvidforBasedAntioxidantinIsolatedComplementTherapyRatAlternatofVascularAorticRings院Implica鄄Med袁2014袁2014Diseases渊2冤院[J].627181.渊收稿日期院2019-09-04本文编辑院封华冤