・３４５８・ ・综述・ 慢性肾脏疾病时血管内皮细胞骨架的损害 王丽妍，张东亮，刘文虎 【摘要】 细胞骨架是维持血管内皮结构和功能完整性的重要基础。已发现内皮细胞骨架的重排与心血管疾病的 发生、发展过程有密切联系。而慢性肾脏疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）患者体内存在多种致细胞骨架损害的因 素。故阐明细胞骨架的调节机制及其致病原理对防治ＣＫＤ患者心血管并发症、改善其预后具有重要意义。本文就细胞 骨架的结构及功能，近年来有关ＣＫＤ时导致内皮细胞骨架损害的病理生理学机制及分子生物学机制等方面的研究做一 综述。 【关键词】 细胞骨架；内皮细胞；慢性肾脏疾病；信号转导；心血管疾病 【中图分类号】Ｒ ６９２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７～９５７２（２０１０）１０—３４５８—０３ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ＷＡＮＧ Ｌｉ—ｙａｈ，ＺＨＡＮＧ Ｄｏｎｇ—ｌｉａｎｇ，ＬＩＵ Ｗｅｎ— ｈｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ａｉｌｆｉａｔｅｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｒｉｎｇ １０００５０，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ￣ｕｎｄａｔｉｏｎ ｔｏ ｍａｉｎｔａｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．Ｉｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｅｖｅｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｍａｙ ｃａｕｓｅ ｄａｍａ＇￣ｅ ｔｏ ｔｈｅ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．Ｔｈｅｒｅｔｏｒｅ，ｉｔ ｉｓ ｖｅｒｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ １ｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔＯ ｐｒｅ— ｖｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＫＤ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｗｈｉｃｈ ｌｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ；Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ 基金项目：首都医科大学基础与临床科研合作课题（１ＯＪＬ２６） 作者单位：１０００５０北京市，首都医科大学附属北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系 通汛作者：刘文虎，１０００５０北京市，首都医科大学附属北京友渲医院肾内科首都医科大学肾病学系；Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｗｈ０２１１＠ｙａ－ ｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 血铅、尿汞含量明 增高（血铅高 参 尿汞含量均在正常范围。患者自觉症状明 人民卫生出版社，２００８：８１６—８２１． 考值近５倍，尿汞高出参考值近４倍）， 显好转，食欲增加，腹痛完全消失。肝功 ２陈晋红，刘大伟．中药材重金属和农药残 有临床症状，故诊断明确。本例患者的中 能基本正常，ＡＬＴ ５０ Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ ４２ Ｕ／Ｌ。 毒表现主要是消化系统表现（如恶心、 贫ｊｆ『【有所改善，红细胞２．４ Ｘ １０ ／Ｌ，ｍ 留的研究进展［Ｊ］．中国新药与Ｉ临床药 理，２００９，２Ｏ（２）：１８７—１９０． ３ Ｐｈｉｌｉｐ ０．Ｏｚｕａｈ ＭＤ．Ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ 食欲下降、腹绞痛、便秘及肝功能异常） 红蛋白７２．２ ｇ／Ｌ。 以及血液系统表现（如贫血、嗜碱性点 在临床工作及以往文献报道中有关服 ｆＪ１．Ｃｕｒｔ Ｐｒｏｂｌ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００３，３０：９１— ９９． 彩红细胞增多）。神经、精神症状不明 用巾药偏方致重金属中毒病例较多，尤其 显。入院后给予患者适当补液、营养支持 以治疗皮肤病、关节病的中药偏方居多。 治疗，静脉滴注含巯基的还原型谷胱甘 提醒患者勿轻信偏方，到正规医院就 ４郭利涛，王雪．血液灌流联合二巯基丙磺 酸钠救治急性铅中毒一例［Ｊ］．中国全科 医学，２０１０，１３（３）：２０１９． 肽、硫普罗宁、多种维生素进行保肝治 诊 ；医务工作者及患者也要正确认识 ５王鸿燕，林朱森，欧段．银屑病治疗汞中 疗，肌肉注射二巯基丙磺酸钠进行驱铅、 中药的不良反应；医生要详细采集病史， 毒１例报告并文献复习［Ｊ］．中国误诊学 汞治疗。每１疗程结束后监测＿ｍ【铅、尿汞 尽早诊断，给予有针对性的治疗。铅、汞 含量。第１个疗程结束后尿汞为２１０．９２ 中毒有特效药物，及早进行驱铅驱汞治 ｎｍｏｌ／Ｌ ｆ（尿中排泄增多），血铅为６８８ 疗，可保护受损脏器，预后较好。 ｇ／Ｌ ｆ（驱铅后骨铅人血增加，利于尿 参考文献 排泄），治疗有效。３个疗程后测血铅、 １陈灏珠．实用内科学［Ｍ］．】２版．北京： 杂志，２００９，９（２８）：７２２． （收稿日期：２０１０—０７—１５； 修回日期：２０１０—０９—１４） （本文编辑：刘莉） ・３４５９・ 衬于血管腔面的连续单层扁平细胞 蛋白轻链磷酸酶（ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｐｈｏｓ・ 终产物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄｏｐｒｏｄｕｃｔｓ， ——血管内皮细胞是血液和组织问进行物 ｐｈａｔａｓｅ，ＭＬＣＰ）失活；并通过对ＥＲＭ蛋 ＡＧＥｓ）诱发的氧化应激及内皮通透性的 质交换的选择性通透屏障，同时可分泌多 白（埃兹蛋白一根蛋白一膜突蛋白，ｅｚｒｉｎ 增高 ｊ。此外，氧自由基还可活化Ｒａｓ蛋 种生物活性物质，调节血管张力，并且在 —ｒａｄｉｘｉｎ—ｍｏａｓｉｎ）的磷酸化促进其与肌 白，进而激活细胞外信号调节激酶（ｅｘ— 调控凝血和纤溶系统的平衡、调节血管平 动蛋白和跨膜受体间的相互作用；此外， ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）， 滑肌增殖等方面均发挥着重要的作用。血 还可激活单丝氨酸蛋白激酶（ＬＩＭ ｋｉ— 使肌球蛋白轻链激酶（ＭＬＣＫ）活化。 管内皮细胞的结构损伤和功能障碍被认为 ｎａｓｅ），活化的ＬＩＭ激酶一方面抑制微丝 ＥＲＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ又能使钙调素结合蛋白 是动脉粥样硬化等心血管疾病发生的始动 解聚因子丝切蛋白（ｃｏｆｉｌｉｎ）的活性，从 （ｃａｌｄｅｓｍｏｎ）磷酸化，从而失去对肌球蛋 环节。已有研究表明内皮细胞结构和功能 而间接抑制肌动蛋白的解聚，另一方面减 白ＡＴＰ酶活性的抑制，最终增加了内皮 的完整性与细胞骨架的完整性息息相关， 少了与微管的交联，降低了微管的稳定 的通透性。 而细胞骨架的损害往往先于内皮细胞形态 性 。上述作用均促进细胞内应力纤维 ２．３血流动力学ＣＫＤ患者多伴发高血 结构的损伤 。 的形成，从而导致细胞收缩，细胞间隙增 压和贫血，透析治疗引起血压的波动，动 １ 内皮细胞骨架的结构和功能 大，内皮通透性增高。具ＩＱ结构域的人 静脉内瘘造成血流短路等因素，均可改变 内皮细胞骨架包括微丝、微管和中间 体Ｒａｓ ＧＴＰ激活蛋白相关蛋白（ＩＱ ｒａｓ 循环状态，从而影响血流对血管壁的切应 纤维，是细胞形态维持、细胞迁移、物质 ＧＴＰａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＱ ＧＡＰ１）是 力。细胞表面特异性的黏附受体（如整 运输和跨膜信息传递的重要结构基础。这 一种连接肌动蛋白丝和微管的衔接蛋白， 合素）及时感受应力变化，通过改变细 三者均处于相对稳定的动态平衡中，由各 存在于细胞问连接中，炎症反应时，ＩＱ 胞骨架的几何形状或分子结构，将力学信 自的骨架蛋白和结合蛋白组成，并受到一 ＧＡＰ１蛋白与微管相互作用，使内皮细胞 号转换成电化学信号，在心血管疾病的病 定信号转导途径的调节。 问的黏着连接发生改变，参与了淋巴细胞 理生理过程中起着重要的作用。而动脉粥 ２慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）致内皮细胞骨 的跨细胞迁移 。炎症因子还可以活化 样硬化等并发症的出现又通过改变ＣＫＤ 架损害的机制 蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ，ＰＫＣ）， 患者血管壁的几何形状进一步引发切应力 心血管疾病是ＣＫＤ患者最主要的并 ＰＫＣ能直接作用于肌球蛋白轻链（ｍｙｏｓｉｎ 的变化。 发症和死亡原因。无论是终末期还是早期 ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ，ＭＬＣ）或肌球蛋白轻链激酶 生理状态下稳定的切应力对内皮细胞 ＣＫＤ，心血管疾病的危险性均显著增 （ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＬＣＫ），也可 具有保护作用，但异常的应力通过细胞骨 加 。ＣＫＤ患者存在多种致心血管疾病 通过磷酸化钙调素结合蛋白（ｃａｌｄｅｓｍｏｎ） 架传递至细胞内不同区域，影响多种基因 的危险因素，包括传统危险因素（如糖 改变肌动蛋白和肌球蛋白的分布，从而降 的表达，例如增加促炎症因子的合成。对 尿病、高血压、脂质代谢异常等）和非 低内皮细胞的屏障功能 。 人脐静脉内皮细胞施加反转应力的刺激会 传统危险因素（如蛋白尿、炎症反应、 ２．２氧化应激ＣＫＤ时各种代谢产物的 诱发单核细胞黏附 。异常的应力还可 氧化应激等）。其中一些因素可通过损害 蓄积、铁剂和促红细胞生成素（ＥＰＯ）的 以降低内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）的 细胞骨架结构，引起内皮功能异常，进而 应用以及透析治疗等因素，均可促进白细 表达，减少ＮＯ的合成，并通过微丝、微 导致心血管疾病的发生。 胞产生过量活性氧（ＲＯＳ）；同时通过干 管的再分布影响内皮素的合成，从而影响 ２．１炎症反应ＣＫＤ时由于机体清除细 扰硒依赖性还原型谷胱甘肽／过氧化物酶 血管的舒缩功能。切应力的变化可使细胞 胞因子及代谢产物的能力下降，容量负荷 复合物（ＧＳＨ／ＧＰｘ）的形成，抑制超氧 内钙离子浓度增加，进而启动多条信号转 过度使血浆内毒素水平升高，血液透析治 化物歧化酶（ＳＯＤ）的活性，干扰一氧化 导途径。例如，钙离子可增加ＰＫＣ的活 疗时透析膜的生物不相容性、透析液的污 氮（ＮＯ）合成体系等使得抗氧化防御机 性，或通过与钙调蛋白的结合激活ＭＬ． 染、血管通路感染以及腹膜透析治疗时肠 制减弱；最终导致氧化／抗氧化系统失衡， ＣＫ，最终均使细胞内应力纤维产生增多。 道屏障作用减弱所引起的肠道内毒素吸收 机体氧化应激水平增高。 异常的血流状态还会过度活化ＲｈｏＡ／ 等因素，使患者表现为以循环中炎症递质 氧１３由基可活化ｐ３８ＭＡＰＫ通路，使 ＲＯＣＫ／ＬＩＭＫ２通路，使细胞骨架重排， 升高和急性时相蛋白水平变化为特征的微 热休克蛋白一２７（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ一２７， 损伤内皮的屏障功能，但在主动脉弓，ｍ 炎症状态。营养不良一炎症一动脉硬化综 ＨＳＰ一２７）磷酸化。ＨＳＰ一２７作为肌动蛋 一需钙蛋白酶（ｍ—ｅａｌｐａｉｎ）的高表达可 合征（ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ—ｉｎｎａｍｍａｔｉｏｎ—ａｔｈｅｒｏ— 白结合蛋白，抑制Ｆ—ａｃｔｉｎ（ｆｉｂｒｏｕｓ ａｃ． 对抗这一作用 。 ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＩＡ）在ＣＫＤ患者中普遍存 ｔｉｎ）的聚合，而磷酸化的ＨＳＰ一２７失去 ２．４溶质清除动力学ＣＫＤ时，随着肾 在，三者相互促进形成恶性循环。与血脂 了抑制作用，致使Ｆ—ａｃｔｉｎ聚合形成应力 脏滤过功能降低、体内分解代谢异常及某 等传统评价指标相比，白介素一６（ｉｎｔｅｒ． 纤维 。通过Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法检测到，ｐ３８ 些物质［如晚期氧化蛋白产物（ＡＯＰＰ）、 １ｅｕｋｉｎ，ＩＬ一６）等炎症标志物能更好地预 可磷酸化ＥＲＭ家族蛋白中膜突蛋白的 晚期糖基化终产物（ＡＧＥｓ）等］的分子 测ＣＫＤ患者心血管疾病的严重程度、死 Ｔｈｒ一５５８位点，从而改变其活性，引起 结构因肾衰竭而发生变化或被修饰，使得 亡率和预后 。 肌动蛋白重排，该效应与Ｒｈｏ相关激酶 ＣＫＤ患者体内有２００多种物质较正常人 炎症递质与相应受体结合，激活 （Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌｅｄ—ｃｏｉｌ ｆｏｒｍｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ 显著升高，其中一些具有明显的毒性作 Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶信号通路。该通路可使肌球 ｋｉｎａｓｅ，ＲＯＣＫ）共同参与了晚期糖基化 用。血液中非对称二甲基精氨酸（ａｓｙｍ． 穰 适 Ｃｍｅｓｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒａｃｉｔｃｅ 哪 １ｏｃ ｍｅｔｒｉｃ ｄｉｍｅｔｈ）ｒｌ ａｒｇｉｎｉｎｅ，ＡＤＭＡ）、同型半 该药对包括心绞痛、高ｍ压和动脉粥样硬 ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（２２）： ２０９９５—２ｌ００３． 胱氨酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）等的含量增 化在『人Ｊ的心皿管疾病均有较好的治疗作 高，已被认为足心ｍ管疾病的独立危险 素。这些物质除诱发上述氧化应激、炎症 胺类化合物，埘Ｒｈｏ相关激酶Ｉ（ＲＯＣ— ，Ｃｈｅｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．ＥＲＭ ｐｒｏ— 用。Ｇｏｏｄｍａｎ等” 合成ｊ，一一系列吲唑酰 ８ Ｇｕｏ Ｘ，Ｗａｎｇ Ｉｒｅｉｎ ｍｏｅｓｉｎ ｉｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｂｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙ— ｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ 反应外，其自身对内皮细胞骨架也具有直 ＫＩ）有选择性抑制作用，自发性高皿压 接的损伤作用。 大鼠口服该类化合物后可明显降低平均动 ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ ＰｂｙｓＭ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９７（１）：Ｈ２３８—２４６． ９ Ｃｏｎｗａｙ ＤＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＭＲ，Ｅｓｋｉｎ ＳＧ，ｅｔ ａ１． ＡＧＥｓ的受体ＲＡＧＥ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ａｄ— 脉压。一・项对他汀类药物的研究显示，其 ｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）可自发地与 在降脂的同时，还町通过抑制细胞骨架的 Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ（：ｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｐｒｏｎｅ ｆｌｏｗ ａｒｅ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｔｗｏ ｓｅｐａｒａｔｅ ｆｌｏｗ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ： ＲｈｅＡ形成复合物，推测ＡＧＥｓ通过激活 重排，起到减少单核细胞黏附的作用，从 Ｒｈｏ信号通路，ｌｒｊＩ起细胞骨架再排和内皮 而抑制了炎症反应 。 细胞通透性增高 “ 。ｔｔｃｙ可通过抑制 一 总之，对细胞骨架的研究为探讨 氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受体以及促进Ｆ—ａｃ— ＣＫＤ时心血管疾病的发病机制及如何减 ｔｉｎ的生成增加内皮细胞的通透性，细胞 少ＣＫＤ患者心血管并发症、改善其预后 外信号训节激酶（ＥＲＫ）和摹质金属蛋 提供了一 个新的方向。目前，随着实验技 酶一９（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌ０ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９， 术的 断改进和实验方法的更新，对细胞 ＭＭＰ～９）参与ｒ该过程 。ＶＡＳＰ 骨架的研究已从原来的形态观察、定位和 （ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ） 定量分析，迅速推进到分子结构、功能及 是 种存在于细胞『｝ＪＪ连接处的磷蛋白， 其调节机制Ｊ：，但很多具体的作用机制仍 ＡＤＭＡ可通过减少ＶＡＳＰ蛋白Ｓｅｒ２３９位点 有待突破。 的磷酸化，使其移位至细胞质中，同时经 参考文献 ＰＫＧ／ＶＡＳＰ途径对Ｒａｃｌ产生抑制作用， １ Ｙｕ ＰＫ，Ｙｕ ＤＹ，Ｃｒｉｎｇｌｅ ＳＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅ— 最终减少１ｒ参与形成细胞问连接的Ｆ—ａｃ— ｌｉａｌ Ｆ——ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｉｎ ｔｂｅ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｌｌ－－ ｔｉｎ数量，引起内皮屏障功能降低” 。存 ［ａｔｕｒｃ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ 内皮细胞完整的ｍ管，Ａｐｅｌｉｎ一１３是一种 Ｅｙｅ Ｒｅｓ，２００５，３０（４）：２７９—２９０． 内源性的血管舒张剂，但ＣＫＤ患者的离 ２ Ｇｏ ＡＳ，Ｃｈｅ￣ｏｗ ＧＭ，Ｆａｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ 体血管对其却表现出与正常人不 的收缩 ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ，ｃａｒｄｉｏ— 反应。透析患者ｍ清巾Ａｐｅｌｉｎ一１３与ＡＤ— ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ，ａｎｄ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５１（１３）：１２９６—１３０５． ＭＡ的水平均显著升高 ，推测Ａｐｅｌｉｎ一 ３ Ｈｏｎｄａ Ｈ，Ｑｕｒｅｓｈｉ ＡＲ，Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ Ｏ， １３可能穿越ＡＤＭＡ损伤的内皮， 平滑 ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ，Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ， 肌细胞表面ＡＰＪ受体结合，引起平滑肌 ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６，ａｎｄ ｆｅｔｕｉｎ ａ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ 一｛ｉ ＭＬＣ的磷酸化，对血管功能产生进一 ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ 步的损害。 ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＥＳＲＤ：Ｊ］．Ａｍ Ｊ ３总结与展望 Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００６，４７（１）：１３９—１４８． 外界因素引起的内皮细胞骨架重排和 ４ Ｇｏｒｏｖｏｙ Ｍ，Ｎｉｕ Ｊ，Ｂｅｒｎａｒｄ Ｏ，ｅｔ ａ１．ＩＪＭ 原有骨架结卡句的损害，其影响主要表现 ｋｉｎａｓｅ ｌ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ 为：细胞收缩，细胞间隙增大，内皮通透 ａｃｔｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ 性增高，致使血液内大分子物质渗入内皮 『Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（２８）：２６５３３ 下间隙；通过影响ＮＯ和内皮素等物质的 ２６５４２． 合成引起血管舒缩异常；改变细胞表面黏 ５ Ｎａｋｈａｅｉ—Ｎｅｊａｄ Ｍ，Ｚｈａｎｇ ＱＸ，Ｍｕｒｒａｙ ＡＧ． 附分子的表达，促进炎症细胞的跨细胞传 Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ＩＱＧＡＰＩ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｌｙｍｐｈｏ～ 递，促进ｍ小板的黏附聚集和ｍ栓的形 ｃｙｔｅ ｔｒａｎｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ ｈｎ ｎｌｕｎｏｌ，２０１０，４０（１）：２０４—２１３． 成。这些在心ｍ管疾病的发生、发展中均 ６ Ｂｏｇａｔｅｈｅｖａ ＮＶ，Ｂｉｍｋｏｖａ Ａ，Ｂｏｒｂｉｅｖ Ｔ， 起着蘑要的作用。 ｅｔ ａ１．Ｃａｌｄｅｓｍｏｎ ｉｓ ａ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ 通过阻断信 通路，稳定细胞骨架结 ＰＫＣ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， 构，为防治心ｍ管疾病开辟厂新的思路。 ２００６，９９（６）：１５９３—１６０５． 盐酸法舒地尔是日前已应用到临床的Ｒｈｏ ７ ＭｃＭｕｌｌｃｎ ＭＥ，Ｂｒｙａｎｔ ＰＷ，Ｇｔｅｍｂｏｔｓｋｉ ＣＣ， 激酶抑制剂，其最初用于治疗蛛网膜下腔 ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ ｈａｓ ｏｐｐｏｓｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｝｝ｆ血后脑动脉痉挛，许多临床实践证实， ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｍ’ ｔｉｍｅ—ａｖｅｒａｇｅ ｓｈｅａｒ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ｆｌｏｗ ｒｅｖｅｒｓａｌ［ ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｔ１ Ｃｉｒｅ Ｐｈｙｓｉ— ｏｌ，２０１０，２９８（２）：Ｈ３６７—３７４． １０ Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｔ．Ｈｏｎｄａ Ｋ．Ｏｈａｔａ Ｈ．ｍ—Ｃａｌ— ｐａｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ＲｈｅＡ ｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎ— ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｈｅａｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｊ］． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． ２０１０，８５（３）：５３０—５４１． １１ Ｈｉｒｏｓｅ Ａ，Ｔａｎｉｋａｗａ Ｔ，Ｍｏｒｉ Ｈ，ｅｌ ａ１．Ａｄ— ｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｅａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｅｎｄｏ＊ ｔｈｅｌｉａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＲＡＧＥ／Ｒｈｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ Ｊ］．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２０１０， ５８４（１）：６１—６６． １２ Ｆｙａｇｉ Ｎ，Ｍｏｓｈａｌ ＫＳ，Ｔｙａｇｉ ＳＣ，ｅｔ ａ１． ｇａｍｍａ——Ａｍｉｎｂｕｔｕｒｉｅ ａｃｉｄ Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｉｄ— ｇａｔｅｓ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，２００７，１４ （６）：３１５—３２３． １３ Ｗｏｊｃｉａｋ—Ｓｔｏｔｈａｒｄ Ｂ，Ｔｏｒｏｎｄｅｌ Ｂ，Ｚｈａｏ Ｌ， ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｃ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ＡＩ）ＭＡ／ ＤＤＡＨ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｊ］．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ，２００９，２０ （１）：３３—４２， １４ Ｚｈａｎｇ ＤＩ ，Ｌｉａｏ Ｈ，Ｗｅｉ ＹＹ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｔｌｌｎｌ ａｐｅｌｉｎ——１３ ｉｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｅｍｘｅｌａ－－ ｔｅｄ ｗｉｔｈ ＡＤＭＡ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｎ ｎｍｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００９，７１ （４）：４０５—４１２． １５ Ｇｏｏｄｍａｎ ＫＢ，Ｃｕｉ Ｈ，Ｄｏｗｄｅｌｌ ＳＥ，ｅｔ ａ１． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｎｅ ｉｎｄａｚｏｌｅ ａｍ— ｉｄｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｈｅ—ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，５０（１）：６—９． １６ Ｐｏｚｏ Ｍ，ｄｅ Ｎｉｃｏｌａｓ Ｒ，Ｅｇｉｄｏ Ｊ，ｅｔ ａ１． Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｄｈｃ－ ｓｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｅｙｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｓ ｔｈｅ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｅｅｌｌｓ Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｎｎａｃｏｌ，２００６，５４８（１— ３）：５３—６３． （收稿Ｅｔ期：２０１０—０５—２６； 修回日期：２０１０—０９—０８） （本文编辑：王俊懿）