７８ 卤与神经疾病杂志２０１０年第１８卷第１期 ・综 述・ 雌激素受体基因多态性与多发性硬化 江宗泽杨昆胜 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－３５１Ｘ（２０１０）０１－００７８－０２ 中图分类号：Ｒ７４４．５ ４－ｌ Ａ 多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种主要影响中枢 神经系统的自身免疫性疾病，具有较高的致残性和复发率；大 量的临床观察及实验均表明，体内雌激素水平的波动可显著影 响ＭＳ的发生发展、疾病的严重程度及其复发，而雌激素须通过 与配体激活的转录因子．即雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ） 结合而发挥其强大的生物学作用。因此，我们有必要从基因水 平探讨ＭＳ与ＥＲ基因多态性的关系。 ＥＲ是一种能与雌激素特异性结合的糖蛋白，具有ＤＮＡ结 合域、配体结合域和一个可变的氨基末端域 。目前，在人体 上发现的ＥＲ主要有两种：ＥＲａ和ＥＲＩ３，亦即ＥＳＲ１和ＥＳＲ２。 目前，学者们对ＥＲ的研究大部分集中在ＥＲａ上，而对 ＥＲａ的研究则主要集中在其编码序列的差异上。人类Ｅｒａ基 因定位于第６号染色体上的ｑ２４一ｑ２７，总共有超过１４万的碱基 对，包括８个外显子和７个内含子，ＥＲ 蛋白含有５个功能区， 由氨基端到羧基端依次为Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ区 。学者们已经 发现许多不同的ＥＲ的剪接变异体存在于正常的和病变组织 中，但是仅有少量和疾病相关的突变被鉴别出来 。国外学者 对ＥＲ的基因多态性与一些疾病的相关性进行了研究，表明ＥＲ 基因多态性与女性乳腺癌、高血压、骨关节炎等多种疾病的发 生发展具有一定的相关性。 ＭＳ是一种病因及机制尚未明确的免疫性疾病，其发病被 认为与多种因素和环境有关，大量的临床观察及实验均表明雌 激素对ＭＳ的发病、病情变化及复发有着显著的影响，而雌激素 须通过与ＥＲ结合而发挥其生物学效应，不同的基因背景可以 造成不同人群对于某些疾病存在不同的易感性，因而探讨ＥＲ 基因多态性与ＭＳ的相关性将有助于从基因水平更深刻地阐明 其发病机制及探讨其治疗策略。 基因多态性的研究是解释多种临床疾病表现多样化的一 个有力工具，而在对一些疾病与基因多态性的相关性进行研究 时，首先了解其在正常人群中的分布特点，是正确分析基因多 态性与疾病之间关系的一个重要的前提条件。采用限制性酶 切方法对ＥＲ采用内切酶Ｐｖｕ１Ｉ进行酶切，可区分出ＰＰ、Ｐｐ、ｐｐ 三种基因型，而使用ＸｂａＩ进行酶切可区分出ＸＸ、Ｘｘ、ｘｘ三种基 因型，将个体中的这两种酶切结果加以联合分析便可以得到诸 如ＰＰＸＸ、ｐｐｘｘ、ＰｐＸＸ等９种基因型。刘浩等 通过分析中国 汉族健康人群ＥＲ基因上ＰｖｕⅡ和ＸｂａＩ两个酶切位点上的基因 多态性，发现ＥＲ基因分别以ｐｐ型、ｘｘ型最多，而以ＰＰ型、ＸＸ 作者革位：６５００３１ 云南，昆明医学院第一附属医院神经内科 通信作者：杨昆胜 型最少。ＥＲ的基因多态性在不同种族问的分布存在差异性， 我国与日本人群的分布较为接近 ，而与瑞典、美国人群中分 布差异较大，我国人群中ｐｐ型的发生频率显著高于美国和瑞 典，而瑞典Ｐｐ型的发生频率则显著高于我国 。值得注意 的是，在我国和以上各国的研究中，均未检测到ｐｐＸＸ型，且 ＰｐＸＸ型和ｐｐＸｘ型亦很少出现，这说明在一个染色体上ｐｘ型 的单倍体很少出现，这是否存在某种机制还需作进一步的研 究。 基因多态性是人类基因组中的普遍存在的现象，但是基因 组中的某些位点上的多态性会对其基因产物的生成和功能造 成不同程度的影响，进而导致不同生物个体在这些基因产物的 效应方面存在差异。ＥＲａ基因ＰｖｕⅡ和ＸｂａＩ两种多态性均发 生在ＥＲａ基因的１号内含子内。其中，ＰｖｕⅡ酶切位点位于第 １内含子，距第２外显子上游约０．４ｋｂ，ＸｂａＩ酶切位点位于第１ 内含子ＰｖｕｌＩ酶切位点下游约５０ｂｐ处 。第１内含子内距第２ 外显子上游约０．４处发生的Ｔ／Ｃ转换及距该位点约５０ｂｐ处发 生的Ａ／Ｇ转换，即产生ＥＲ基因ＰｖｕⅡ和ＸｂａＩ酶切多态性 Ｊ。 而１号内含子中含有增强子、启动子等重要序列，因而在其中 发生点突变将有可能影响到ＥＲ的表达与功能 。另有研究 显示，１号内含子内具有的增强子和启动子等重要调节序列与 基因的转录、调控等密切相关 …。近来还有研究报道，１号内 含子发生的点突变对于其基因产物的蛋白合成也具有显著影 响…Ｊ。有研究显示，人群中不同ＥＲ基因型有可能决定不同个 体间ＥＲ在表达与功能上的差异，进而影响到体内雌激素的最 终效应”ｊ。这有可能解释不同种族间ＭＳ的发病率和临床表 现的差异性及ＥＲ基因多态性与ＭＳ具有不同程度的相关性。 Ｎｉｉｎｏ等 通过对日本１１６例复发一缓解型Ｍｓ患者与１０１例健 康对照者的研究发现，ＥＳＲ１ ＰｖｕⅡ基因多态性与ＭＳ具有显著 的相关性，即具有该基因者对本病具有较高的易感性且该患者 在５年或更长的时间里与不具有该基因的患者相比，有着更高 的致残率及复发率，而ＸｂａＩ酶切多态性主要影响ＭＳ的最初发 病年龄，即ｘｘ基因型的最初发病年龄早于ＸＸ基因型，而ＸＸ的 最初发病年龄又早于ＸＸ基因型；另有研究显示，主要组织相 容性复合体（ＭＨＣ）局部的多态现象可诱发ＭＳ。Ｆｕｋａｚａｗａ 等 副采用逻辑分析方法探讨ＨＬＡ—ＤＲＢ１多态性与疾病的相关 性，在去除了性别和年龄的影响，发现ＨＬＡ—ＤＲＢＩ １５０ｌ与ＭＳ 具有独立的相关性。Ｍａｔｔｉｌａ等通过对芬兰ＭＳ女性病人的研 究，也认为Ｐｖｕ ＩＩ基因多态性与ＭＳ具有相关性，女性携带ｐｐ 基因型且具有ＨＬＡ—ＤＲ２者对ＭＳ具有高度易感性，表明ｐｐ基 因型和ＨＬＡ—ＤＲ２在女性ＭＳ患者的病情发展中具有促进作 脑与神经疾病杂志２０１０年第ｌ８卷第ｌ期 ７９ 用 １４ ３。Ｋｉｌｕｃｈｉ等¨ 对日本Ｍｓ女性病人的研究也发现，ＥＲ基 ｉｎｇ Ｔ，Ｒａｓｔａｄ Ｊ，Ｋｉｎｄｍａｒｋ Ａ，ｅｌ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ［６］ Ｃａｒｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ． Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９７，１２２：１１０１－１１０５． 因［Ｐ］与ＨＬＡ—ＤＲＢＩ｝１５０１等位基因与疾病间具有独立的相关 性，且［Ｐ］基因与ＨＬＡ－ＤＲＢＩ １５０１等位基因对ＭＳ具有协同 性，该研究还发现，ＰＰ纯合子和Ｐｐ杂合子比ｐｐ型更具有致残 ［７］ Ｈｉｌｌ ＳＭ，Ｆｕｑｕｓ ＳＡ，Ｃｈａｍｎｅｓｓ ＧＣ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ 性，即［Ｐ］基因可促进疾病的发展，而［Ｐ］基因对疾病具有抑制 性。Ｓａｖｅｔｔｉｅｒｉ选取意大利南部的１３２例ＭＳ病人与１２９例对 照，经相似的研究却得出相反的结论，他们认为ＥＳＲＩ ＰｖｕＩＩ和 ＸｂａＩ等位基因及基因频率在ＭＳ与正常对照组无显著差 别¨ ；有人对澳大利亚１１０例经典复发一缓解型、继发进展型、 ｒｅｓｔｉｃｔｉｒｏｎ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｌｅｎｇｔｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９８９，４９：１４５— １４８． ＪＡ，ＵｄｏｋａｎｇＫ，Ｍｏｓｑｕｅｒａ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｂｅｔａ ［８］ Ｓｈａｗ ｄｉ矗＿ｅｆ ｉ ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｊ Ｐａｔｈｏ１．２００２． 原发进展型ＭＳ患者和１１０例种族、性别、年龄相当的对照组的 研究也得出，ＰｖｕⅡ等位基因频率在病例组与对照组无显著性 差异¨ ；国内对这方面的研究较少，近年来，孙庆利等 通过 选取６３例ＭＳ患者及９５例对照者研究发现Ｐｖｕ ＩＩ基因多态性 与ＭＳ具有相关性，认为其可能是ＭＳ发病的危险因素之一，尤 其是携带Ｐ等位基因的女性较携带Ｐ等位基因者更易患ＭＳ， 而Ｘｂａ Ｉ基因多态性与ＭＳ无显著相关性，该研究还发现，ＭＳ 组患者Ｐｐｘｘ型的分布频率明显高于健康对照组，认为Ｐｐｘｘ基 因型可能是ＭＳ发病危险因素之一。以上是不同地区不同种族 关于ＭＳ与ＥＲ基因相关性的一些研究，所得出的结论不尽相 同，这可能是与其所选取的数量、筛选标准及基因背景等的不 同有关。但是可以肯定的是，ＥＲ基因多态性是影响ＭＳ的一个 不可忽略的重要因素。 目前，关于雌激素受体基因多态性与多发性硬化相关性的 研究已取得了不少的进展，但尚未得出一个统一和肯定的意 见，还有很多不一致和不明确的问题，这有可能和样本的数量、 研究方法的不统一、地域和环境、遗传的差异等多种因素有关。 因此，还需要进一步作大样本、多中心的研究。 参考文献 ［１］ Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ ＤＪ，Ｔｈｕｍｍｅｌ Ｃ，Ｂｅａｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｕｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ｝ｌｅｃａｄｅ．Ｃｅｌｌ，１９９５，８３：８３５－８３９． ［２］Ｆｏｘ ＣＳ，Ｙａｎｇ Ｑ，Ｃｕｐｐｌｅｓ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｘ—ｓｐｅｃｉｉｆｃ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｌｐｈａ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ：ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００５，９０：６２５７— ６２６２． ［ ］Ｈｅｒｙｎｋ ＭＨ，Ｆｕｑｕａ ＳＡ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｒ，２００４，２５：８６９－８９８． ［４］刘浩，刘志红，陈朝红，等．雌激素受体基因多态性在中国汉族人 群中的分布特点．肾脏病与透析肾移植杂志，１９９８，８：１０５．１０９． ［５］ Ｕｓｈｉｙａｍａ Ｔ，Ｕｅｙａｍａ Ｈ，Ｉｎｏｕｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｏｐｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｒｈｅｎｍａｌｏｌ，１９９８，２５： 】３４．】３７． １９８：４５０＿４５７． ［９］ Ｈｏｄｇｅｓ ＹＫ，Ｒｉｃｈｅｒ ＪＫ，Ｈｏｒｗｉｔｚ ＫＢ，ｅｔ ａ１．Ｖａｒｉａｎｔ ｅｓｔｏｒｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｓｓａｇｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，９９：２６８８－２６９３． ［１Ｏ］ Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｙ，Ｍｕｒａｔａ Ｍ，Ｋａｗａｎｏ Ｋ，ｅｌ ａ１．Ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｙｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｍｅｎ ａｎｄ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｆｒｏｍ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｃｏｒｏｍａｒｙ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｅｒｕｍ ｌｉｐｉｄ ｌｅｖｅｌｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，１９９７，１７：３００６－３０１２． Ｇａｓｈ Ａ，Ｈｉｎｚ Ｕ，Ｒｅｎｋａｗｉｔｚ－Ｐｏｈｌ Ｒ．Ｉｎｔｏｒｎ ａｎｄ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｂｅｔａ ３－ｔｕｂｅｌｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｖｉｓｃｅｒａｌ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｉｌ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９８９，８６：３２１５－３２１８． ［１２］ Ｎｉｉｎｏ Ｍ，Ｋｉｋｕｃｈｉ Ｓ，Ｆｕｋａｚａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｏｒｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ，２０００，１７９：７０－７５． ［１３］ Ｆｕｋａｚａｗａ Ｔ，Ｙａｍａｓａｋｉ Ｋ，Ｉｔｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｔｈ ｔｈｅ ＨＬＡ－ＣＰＢ１ ａｎｄ— ＤＲＢ１ ａｌｌｅｌｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｓｅｓ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｄｅｒ ａｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ， ２０００，５５：１９９－２０５． ［１４］ Ｍａｔｔｉｌａ ＫＭ，Ｌｕｏｍａｌａ Ｍ，Ｌｅｈｔｉｍａｋｉ Ｔ．Ｉｎｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＥＳＲ１ ａｎｄ ＨＬＡ—ＤＲ２ ｍａｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＭＳ ｉｎ ｗｏｍｅｎ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５６：１２４６—１２４７． ［１５］ Ｋｉｌｕｃｈｉ Ｓ，Ｆｕｋａｚａｗａ Ｔ，Ｎｉｉｎｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｏｒｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｓｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＨＬＡ—ＤＲＢ１ １５０１ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏ１． ２００２，１２８：７７－８１． ［１６］ Ｓａｖｅｔｔｉｅｒｉ Ｇ，Ｃｉｔｔａｄｅｌｌａ Ｒ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｓｌｏｒｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａ ａｎｄ ｍｕｈｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｉｔａｌｙ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ，２００２，３２７：１ １５． １１８． ［１７］ Ｔ．ｉｏｕｒｉ Ｌ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆ， ｏｕｒｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｎｆ ｔｈｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈｉｎ ａｎ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｏｐｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ，２００７，２５２：９—１２． ［１８］ 孙庆利，谢汝萍，王荫华．雌激素受体基因多态性与多发性硬化． 中国神经免疫学和神经病学杂志，２００４，１ １：２４９－２５２． （２００８—０５—１７收稿）