清洁验证方案

适用范围：适用生产车间（一）生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。

制定依据：依据《中国药典（2010年版）》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》、《药品生产验证指南（2003年版）》、设备相应清洁规程操作文件，制订本验证方案。

内 容： 1. 验证组织及职责

验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。 职责

分工 工作组组长 小组 组长 部门 质量 负责人 姓名 职责 1）负责验证草案及报告的批准 2）负责对验证中出现问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等 1）起草验证方案 2）负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案进行 3）负责公用系统保障 4）负责设备正常运行 5）负责仪器仪表的校验 1）参与审核验证方案 2）组织协调验证实施 3）协调验证中可能出现的偏差的调查、变更控制 1）参与起草验证方案 2）负责验证数据的收集及数据分析 3）负责编制验证报告 4）负责验证资料的管理 1）负责安排具有资格的操作人员开展验证工作 2）负责设备的清洁、安装、生产等工作并提供原始记录 3）负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题 4）协助验证协调人完成验证报告 负责验证现场执行的监控 车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成 陈菊 生产部 牟秀梅 组员 组员 质量 管理部 质量 管理部 制剂 车间 质量 保证 （QA） 王建国 （验证协调人） 杨雪红 （验证管理员） 组员 唐淑玲 组员 戴学慧 2. 概述

根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，有效地保证药品质量。

设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去

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除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。

3. 颗粒剂生产设备 颗粒剂生产设备清单

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1设备编码 YDLCJSP-5-001 YDLCJSP-5-002 YDLCJSP-5-004 YDLCJSP-5-005 YDLCJSP-5-007 YDLCJSP-5-008 YDLCJSP-5-009 YDLCJSP-5-011 YDLCJSP-5-012 YDLCJSP-5-013 设备名称 30B吸尘粉碎机组 40B吸尘粉碎机组 YK-160摇摆式制粒机 YK-160A摇摆式制粒机 PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机 PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机 PGL-40C喷雾干燥制粒机 JPH-4M3三偏心混合机 JSH-800三维运动混合机 DXDK40Ⅱ颗粒包装机 备注 YDLCJSP-5-016 JTF-800固定提升转料机 YDLCJSP-5-017 JCG-100配液罐 YDLCJSP-5-018 JCG-100配液罐 YDLCJSP-5-019 YDLCJSP-5-020 100低压容器配液罐 JCT-C-1热风循环烘箱 5 16 17 18 19 20 21 22 23 24 YDLCJSP-5-029 DPL-300多功能制粒机 新增 YDLCJSP-5-030 DPL-300多功能制粒机 新增 YDLCJSP-5-031 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-032 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-033 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-034 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-035 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-036 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 YDLCJSP-5-038 S49-120型三元旋振筛 新增 本次验证设备的主要材质为304不锈钢。 本次验证设备及与产品接触面积

序号 01 02 0设备编码 YDLCJSP-5-002 YDLCJSP-5-007 YDLCJSP-5-设备名称 与产品接触面积（cm2） 18000 40B吸尘粉碎机组 PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机 JPH-4M3三偏心混合机 221000 68600 3

3 04 05 06 07 011 YDLCJSP-5-013 YDLCJSP-5-029 YDLCJSP-5-031 YDLCJSP-5-038 DXDK40Ⅱ颗粒包装机 15790 DPL-300多功能制粒机 225000 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 15790 S49-120型三元旋振筛 7100 571280 与产品接触面积总和（cm2） 4. 验证周期

为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。

5. 清洁验证准备工作

进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用设备的确认情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见附表。

设备清洁规程及文件编号

序号 1 2 3 文件名称 粉碎机组清洁规程 XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程 DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程 文件编码 SOP-SCKQ-002-00 SOP-SCKQ-009-00 SOP-SCKQ-010-00 4 5 6 7 PGL-120喷雾制粒机清洁规程 JPH-4M3三偏心混合机清洁规程 DPL-300喷雾干燥制粒机清洁操作规程 DXDK40Ⅵ颗粒包装机清洁规程 SOP-SCKQ-014-00 SOP-SCKQ-015-00 SOP-SCKQ-017-00 SOP-SCKQ-018-00 清洁介质及用品

清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇 清洁用品：清洁布、一次性清洁布 清洁方式及取样部位

清洁方式：生产设备的清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。

设备关键部位清洁部位及取样方法

设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污的地方。

序号 设备名称 最难清洁部位 加料斗上表面 加料斗下表面 齿轮盘内表面 出料口内表面 底板筛孔表面 上盖内表面 容器室内表面 取样点编号 1-1 1-2 1-3 1-4 2-1 2-2 2-3 取样面积 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 取样方法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 01 40B粉碎机组 PGL-120流0化床喷雾干燥制2 粒机 5

100低压容器配液罐 03 JPH-4M3三偏心混合机 04 DXDK40II型自动颗粒包装机 05 DPL-300多功能制粒机 06 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 07 S49-120型三元旋振筛 密封圈内表面 容器内表面 硅胶管 喷枪 混合仓内壁 出料口内表面 加料口边缘 料斗内壁 量怀内壁 料盘内壁 制袋导槽内壁 底板筛孔表面 上盖内表面 容器室内表面 密封圈内表面 料斗内壁 量怀内壁 料盘内壁 制袋导槽内壁 上盖内表面 筛盘 出料口内表面 2-4 2-5 2-6 2-7 3-1 3-2 3-3 4-1 4-2 4-3 4-4 5-1 5-2 5-3 5-4 6-1 6-2 6-3 6-4 7-1 7-2 7-3 25cm2 25cm2 —— —— —— 25cm2 25cm2 25cm2 225cm 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 25cm2 擦拭法 淋洗水 淋洗水 淋洗水 淋洗水 擦拭法 淋洗水 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 擦拭法 6. 验证项目及合格标准 物理外观检查

每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。

取样：清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样. 检验方法：目视检查法。

可接受标准：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。

微生物限度检查

取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最终冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。

检验方法：菌落计数法。 可接受标准

接触碟取样：≤20CFU/25cm2。

擦拭取样：≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。 最终冲洗水取样：≤25CFU/ml。 残留物限度检查

取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。

检验方法：TOC检查法。 目标化合物的选择

我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物经过醇沉，寒喘提取物不经过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大的品种，所以参照产品为寒喘祖帕颗粒。

残留物限度标准

残留物限度检测标准制定的原则有二个：浓度限度（10mg/kg，即10ppm）和生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000），选择最严格的标准作为清洁

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验证合格标准。

残留物浓度限度

一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为小于10ppm。

用TOC棉签取样的样品

以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm）计算，则公式为：

表面残留物限度（L）B10（mg/cm2） SF 式中：B为生产最小批量；

S为产品之间共用设备表面积；

F为安全因子（一般为10）

例：验证品种寒喘祖帕颗粒， B为720kg，S为571280cm2

L）计算结果：表面残留物限度（ = 25cm2

72010（mg/cm2）

57128010生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000） 最小日治疗剂量计算公式

MTDD = 每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000

百癣夏塔热片 每日2次，每次12g； 每袋含甘草酸（C42H62O16）不得少于40mg； 最低日剂量：2×40×2=160mg 备注 最低日剂量1/1000计算： 40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug 单位面积残留物限度计算公式：

Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

= MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

其中：MTDD （mg）为最低日剂量；

B（kg）为最小生产批量； Uw（g）单个制剂质量； Dd为每日最多使用制剂数； SA （cm2）为设备内表面积 最终，单位面积残留物限度计算结果：

Ld = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

= 80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000 = cm2=275ug/25cm2 根据上述两个结果，选择结果最严格的一项

本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为25cm2。

7. 取样程序和取样方法 取样程序

生产人员清洁结束后，通知取样人员取样。取样应在清洁完成2小时内取样。取样时，取样人员首先对生产设备进行目检，可接受标准为：目视无可见残留，表明见设备本色。目检合格 后方可取样。取样时先进行微生物残留取样，再进行化学残留取样。

取样方法

微生物残留检测样品取样

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接触法取样

若取样点位置光滑平整，面积大于25cm2，使用表面积为25 cm2的接触碟以接触法取样，取样方法为：在靠近取样点的位置打开接触碟上盖，轻压接触碟使其与取样表面完全接触，5s~10s后，移开接触碟，立即盖上平皿并做好标识。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

擦拭法取样

若取样点位置凸凹不平或者面积小于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

残留物限度检测取样

取样流程：取一个烧杯，导入适量的超纯水，将取样用TOC棉签浸湿，在杯壁上挤掉棉签上多余的超纯水，将TOC棉签按在取样点表面上，用力使TOC棉签杆稍弯曲，以使TOC棉签一面与取样点表面弯曲接触，平稳而缓慢的按图一所示方向各均匀擦拭一遍，然后，翻转TOC棉签，用另一面按图二所示方向进行第二次擦拭。擦拭完毕，将TOC棉签置于具塞TOC检测瓶中。对每个取样点，用两根TOC棉签重复取样三次，并分别将三个TOC棉签头置于具塞TOC检测瓶中。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

取样面积：取样表面积不小于25 cm2

图一 图二 TOC棉签取样方法回收率试验

取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 可接受标准：平均回收率一般不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。

设备和物料

设备：取相同材质的不锈钢板一块；TOC棉签；TOC检测瓶；防护手套；清洁钳子。

物料：用于TOC检查的蔗糖标准溶液；清洁剂用75％乙醇溶液；产品中残留成分被清洁验证。

残留物成分限度取样方法

取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。用在TOC检查用水中清洗过的TOC棉签擦拭25cm2的表面，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取1ml含碳量分别5，10，20mg/L的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过的TOC棉签擦拭该25cm2的区域，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，得擦拭法

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取样回收率样品溶液。重复配制3份取样回收率样品溶液。取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率：

回收率=（T−K）/C×100% T：取样回收率样品溶液测量值； K：取样回收率空白样品溶液测量值； C: 100ml取样回收率样品溶液的理论值。

8. 样品处理

微生物残留检测样品：取样人员将取样后的接触碟交给QC实验室微生物检测员进行培养，培养温度为30-35℃，培养时间不少于3天。

化学残留检测样品：将TOC棉签放于40ml超纯水中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行TOC检测，同时要做空白试验校正。

9. 清洁规程适用性和清洁设备储存有效期的验证

通过对最难清洁点取样，检测残留物、微生物残留指标，并根据检测结果判定清洁规程设备的清洁，是否能达到预期的清洁效果。

根据本次的验证活动和检测结果来确定设备的清洁储存有效期，设备的清洁有效期暂定120小时，每24个小时按照规定的取样和检测方案进行微生物残留限度的检测，溶液剂（外用）和散剂的专用设备因为年度生产批量较少，所以不考察清洁储存有效期，生产设备使用前进行清洁。

10. 方案的执行

质量管理部组织清洁验证相关部门进行清洁验证方案的培训并记录。 记录填写要求

所有清洁验证取样记录、检验结果应记录在批准过的方案和相应的记录表格内。

记录、数据的填写、计算应有审核并签字。

QA应该检查清洁验证数据记录是否完整，是否符合规定。 偏差处理和OOS/OOT调查

在验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，在执行本方案的过程中发生任何偏差均应有文件记录，并将所有偏差情况描述清楚，并列出偏差纠正结果，说明引起偏差的原因。实施责任人应保证结论正确无误。验证工作组应对本系统中所有偏差与纠正予以审核、认可。

当检测结果异常时，按照《OOS/OOT分析调查管理规程》进行调查并填写相应记录。

方案改变的控制程序

当方案在执行的过程中，出现既定的内容或要求与实际执行情况或清洁验证的目的不一致，需要对原批准方案进行改变，执行部门应按照公司文件修订标准流程进行修订。

11. 验证的结果评价及建议

验证工作领导小组对验证结果进行综合评价，做出验证结论。 对验证结果的评审应包括 验证测试是否有遗漏；

验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准；

验证记录是否完整；

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验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。

12. 验证文件归档

验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文件交质量管理部验证管理员处存档。

13. 附表

附表1：厂房与公用设施验证的确认和检查情况表

附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表 附表3：检验仪器设备检查情况表 附表4：清洁设备目测检查记录表 附表5：残留物限度检查记录表 附表6：微生物残留检测记录表 附表7：清洁设备储存有效期确认记录表 附表8：TOC棉签取样回收率实验记录表

附表1：

厂房与公用设施验证的确认和检查情况表

检查内容 水、电、汽 车间厂房 结 论 检 查 人 复 核 人 接受标准 没有特殊情况，能保证在验证期间正常供应 厂房设施完整、整洁、无裂缝 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 日 期 年 月 日 年 月 日 检查结果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 附表2：

空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表

检查项目 空气净化系统 纯化水系统 结 论 检 查 人 复 核 人 月 年 月 最后一次 验证时间 年 是否在验证 有效期内 是□ 否□ 是□ 否□ 月 年 月 下次验证时间 年 目前状态 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 检查结果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 日 期 年 月 日 年 月 日 15

附表3：

检验仪器检查情况表

仪器名称 型号 安装地点 最后一次 验证/校验时间 年 月 是否在验证/校验有效期内 是□ 否□ 目前状态 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 □ 检查结果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 电子天平 BSA224S-CW 天平室 霉菌培养箱 MJ-150A 微生物室 年 月 是□ 否□ 生化培养箱 SPX-250 微生物室 年 月 是□ 否□ 生化培养箱 LRH-150B 微生物室 年 月 是□ 否□ 灭菌锅 LDZX-35BI 微生物室 年 月 是□ 否□ 仪器名称 型号 安装地点 最后一次 验证/校验时间 —— 是否在验证/校验有效期内 —— □ 目前状态 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 检查结果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 超声仪 AS7240AD 精密仪器室（3） 总有机碳分析仪 结 论 检 查 人 复 核 人 TOC 900 PORTABLE 精密仪器室（3） —— —— □ 设备完好，能正常运行 □ 设备不完好，不能正常运行 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 日 期 年 月 日 年 月 日 17

附表4：

清洁设备目测检查记录表

设备名称 产品名称 批 号 清洁项目 取样位置 物理外观 检查 结 论 检 查 人 复 核 人 检查方法 目测 目测 目测 目测 目测 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 日 期 年 月 日 年 月 日 1、最终淋/冲洗时水流均匀分布于设备表面。 2、外观无污渍和可见异物。 3、用白色绸布擦拭最难清洁点表面，白色绸布不变色 设备编码 规 格 清洁日期 年 月 日 标准 检查结果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 附表5：

残留物限度检查记录表

设备名称 产品名称 批 号 取样部位 1 2 3 1 2 3 1 结 论 检 查 人 2 3 测得量 空白值 结果 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 年 月 日 设备编码 规 格 清洁日期 年 月 日 平均值 RSD 19

复 核 人 日 期 年 月 日 附表6：

微生物残留检测记录表

设备名称 产品名称 产品批号 取样部位（编号） 取样方式 培养时间 培养温度 培养日期 检查结果 检查人 复核人 日 期 设备编码 规 格 清洁日期 合格□ 不合格□ 年 月 日 21

附表7：

清洁设备储存有效期确认记录表

设备名称 产品名称 产品批号 取样部位 检查结果 检查人 复核人 日 期 24小时 合格□ 不合格□ 年 月 日 48小时 合格□ 不合格□ 年 月 日 设备编码 规 格 清洁日期 72小时 合格□ 不合格□ 年 月 日 96小时 合格□ 不合格□ 年 月 日 120小时 合格□ 不合格□ 年 月 日

附表8：

TOC棉签取样回收率实验记录表

材质 选择浓度 1-1（5mg/L） 1-2（5mg/L） 1-3（5mg/L） 2-1（10mg/L） 2-2（10mg/L） 2-3（10mg/L） 3-1（20mg/L） 3-2（20mg/L） 3-3（20mg/L） 结 论 检 查 人 复 核 人 样品溶液测量值 空白样品溶液测量值 不锈钢板（25cm2） 回收率 符合规定□ 不符合规定□ 日 期 日 期 年 月 日 年 月 日 平均回收率 RSD（%）

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