生物变异背景知识~逃不过躲不掉，终究要知道

刘小泽写于19.4.10
学习癌症知识不可避免要遇到一个问题，什么是somatic mutation？什么是germline？和SNV、CNV又有什么关系？SNP和SNV是一回事吗？还有非同义突变、错义突变、无义突变又是怎么一回事？这些生物变异相关的背景知识逃不过躲不掉，终究要知道

首先来看somatic和germline mutation

看三个问题：

1 肿瘤样本和正常样本哪里不同？这个问题的解决就是"call mutation"过程(可以用GATK、varscan、freebayes)

2 得到的突变都是患者本身发生的吗？ 这个问题的解决就是"call somatic mutation"。这个因为在癌症研究中，初步得到的变异是患者包含从父母那里得到的变异（germline变异或胚系突变），还有一部分是我们真正关心的患者本身因为环境因素等造成的变异(somatic变异或体细胞突变)。实际操作中一般都是得到肿瘤与正常配对组织一起进行WGS或WES测序，这样做的目的就是过滤掉从亲本得到的germline 变异，获得真正属于研究对象的somatic变异，也就是我们想看的（可以用Varscan、SomaticSniper、MuTect2、MuSE、Strelka 可以检测，其中前四个是TCGA使用的）。

第一次接触这两个词是从GATK软件中，开始并不清楚什么意思，只能找图片帮助理解，于是看到这一张：

先上英文解释：

• Somatic mutations – occur in a single body cell and cannot be inherited (only tissues derived from mutated cell are affected)。体细胞突变基因简称SMGs
• Germline mutations – occur in gametes and can be passed onto offspring (every cell in the entire organism will be affected)

关于基因变异Genetic Variation的分类：

• 单核苷酸畸变Single Nucleotide Aberrations
  • SNPs：single nucleotide polymorphism单核苷酸多态性=》mutations shared amongst a population
  • SNVs：single nucleotide variation单核苷酸变异=》private mutations
• 短插入缺失：Short Insertions or Deletions (indels)：插入或缺失小于50bp的small indel(也有文献是25bp)
• 拷贝数变异：Copy Number Variations (CNVs)：片段扩增或缺失

• 结构变异：Larger Structural Variations (SVs)：基因组水平上大片段插入、缺失、倒置、易位等，其中易位包括染色体内部迁移和染色体间的迁移

  
  

点突变：SNV与SNP

实体肿瘤中95%的突变为单个碱基的替换

这两个经常分不清楚，但共同点在于都是针对单个碱基；

不同点在于：

• SNV：就是个体存在的变异位点，是一种低频突变，在群体中没有被证实
• SNP：有一个"群体"的概念包含其中，就是说一个群体中的任何个体都存在变异可能，而且是一种高频突变。信息储存在dbSNP ()

知道了频率的定义，那么这个数值怎么界定呢？这个就依据不同文献了，有的文献定为5%，有的定为1%，即位点突变频率低于1%是低频，反之为高频

因此可以看到，SNP更倾向于反应一个群体的突变频率=》多态性；SNV检测的是针对个体，它也是应用在somatic变异检测中的指标之一

点突变又分为=》同义突变|错义突变|无义突变

• 同义突变（silent mutation, same-sense or synonymous mutation）：密码子是有简并性的，因此单个碱基的替换可能只改变了mRNA上特定的密码子，但是不改变翻译时氨基酸的正常编码
• 非同义突变又包括错义突变和无义突变
  • 错义突变（missense mutation or non-synonymous mutation）：单个核苷酸改变导致一个密码子编码一个不同的氨基酸
    (可以利用基于蛋白质序列的保守程度的SIFT和基于序列、结构特性的Polyphen2 、只用于错义点突变的MutationAssessor、整合前三者的OncodriveFM等进行功能预测)
  • 无义突变（non-sense mutation）：一个密码子变为终止密码子引起多肽链合成提前终止，产生的蛋白大都失去了活性或丧失了正常的功能。

CNV 拷贝数变异

• 基因组发生重排而导致的，长度1k以上，可以按照CNV对否致病分为：致病性CNV、非致病性CNV和不明临床意义CNV。

• CNV突变率较高，大约是DNA点突变的100-10000倍

• 目前全基因组范围内研究CNV的方法主要有：基于芯片的比较基因组杂交技术(Array CGH, aCGH)、SNP分型芯片、NGS染色体异常检测

小结：

体细胞变异主要联合分析配对肿瘤和正常样本序列，然后看：SNV、CNV、InDel

最后是人类基因变异的一些参考数据库

• The 1000 Genomes Project

  • SNPs and structural variants from 2500 individuals from about 25 populations

• HapMap

  • identify and catalog genetic similarities and differences

• dbSNP

  • Database of SNPs and multiple small-scale variations

• COSMIC

  • Catalog of Somatic Mutations in Cancer

• TCGA

  • The Cancer Genome Atlas researchers are mapping the genetic changes in 33 cancer types

• ClinVar

  • ·
  • aggregates information about sequence variation and its relationship to human health

  ---